Stj Dr Meryem Aktaş, Stj Dr Rıdvan Binici, Prof Dr Ahmet Dobrucalı
Amiloidoz, protein yapıda fibriller içeren , protein parçalayıcı enzimlere (proteolitik enzimler) dirençli bir madde olan amiloidin değişik organlarda hücre dışı dokuda birikmesi ile karakterize hastalığa verilen addır ( Fibril: Küçük, ince lif veya iplikçik yapısındaki madde). Amiloidoz sözcüğü latince amylum (nişasta) kelimesinden kaynaklanır. Eski yıllarda bu hastalıkta dokularda biriken madde nişastaya benzetildiği ve amiolidli organ iyotla boyandığında kahverengi-mor bir renk alıdığı için için hastalık bu isimle adlandırılmıştır. Vücuttaki kronik inflamasyon ve malignite vb durumlarda oluşan immun yanıta bağlı ortaya çıkan bazı proteinlerin karaciğerde metabolize edilmesi sonrasında ortaya çıkan bir protein olduğu ve dokulara biriktiği düşünülmektedir. Amiloid fibrillerinin doku ve organlardaki birikimi bu organlarda belirgin hacim artışına,büyümeye ve fonksiyon kaybına sebep olur. Amiloidoz tanısı olan hastaların çok büyük bir kısmı 50 yaşın üstündedir.
Amiloidoz sistemik ve lokal tutulum gösterebilir. Lokalize amiloidoz, Alzheimer hastalığındaki beyin tutulumunda veya pankreas tutulumunda olduğu gibi lokal bir alandadır. Lokalize amiloidoz vücudun herhangi bir yerinde tümöral kitleler oluşturabilir. Sistemik amiloidozda ise amiloid farklı doku ve organları tutar ve biriken maddenin yapısına göre sınıflandırılır. 20 farklı amiloid proteini tanımlanmıştır. Bunlardan en sık görülenleri AA, AL ve A-beta amiloidlerdir.
AA amiloidoz (Amyloid Associated Protein):
Vücuttaki kronik inflamasyonların seyrinde inflamasyona yanıt olarak karaciğerde üretilen serum amiloid A adlı proteinin vücutta değişik organlarda birikmesine bağlı olarak gelişir. AA amiloidoz sekonder (ikincil) veya reaktif amiloidoz olarak da bilinir. Amiloidoz olgularının %6-10 nu oluşturur. Tüberküloz, akciğer apsesi, bronşektazi, osteomyelit (kemik iltihabı),kronik romatizmal hastalıklar, FMF (Ailevi Akdeniz Ateşi, AAA), bazı kanser türleri vb. hastalıklar bu hastalıklara örnek verilebilir Sıklıkla böbrekleri tutmakla birlikte sindirim sitemi, kalp ve karaciğer tutulumu yapabilir. Kardiyomiyopati (kalp kasının etkilenmesine bağlı olarak kalp yetersizliği ve ritm bozuklukları ile giden bir hastalık gurubu), nöropati (sinir dokusunda amiloid birikimine bağlı olarak el ve bacaklarda uyuşma vb belirtilerle ortaya çıkan tablo), ellerde uyuşma ve karıncalaşma (amiloidoza bağlı karpal tünel sendromu), karaciğer ve dalak büyümesi (hepatomegali ve splenomegali),sarılık, nefrotik sendrom (idrarda protein kaçağı ile giden bir çeşit kronik böbrek hastalığı), ortostatik hipotansiyon (sempatik ganglionlarda, böbrek üstü bezinde ve damar duvarında amiloid birimesine bağlı olarak damar tonüsünün azalması neticesinde yatar veya oturur pozisyondan ayağa kalkıldığında kan basıncının düşmesi), ishal (bağırsakların etkilenmesi), dilde büyüme (makroglossi) gibi farklı bulgularla kendini gösterebilir.Kronik hastalıkla mücadele eden bir hastada yıllar sonra ortostatik hipotansiyon geliştiğinde amiloidoz akla gelmeli ve gerekli inceleme yapılmalıdır.
AL amiloidoz (Amiloid Light chain, immunoglobulin-light-chain relate amyloidosis (AL):
En sık görülen amiloidoz tipidir (%70-78).Kemik iliğinde amiloidojenik immünoglobünlerin (bağışıklıkta rol oynayan proteinler) üretilmesiyle olur. Plazma hücre hastalıklarında görülür (Plazma hücresi: Kemik iliğinde immunglobulin üreten hücreler). Multipl myelom buna örnek verilebilir. Bu türde de AA amiloidozda olduğu gibi değişik dokularda amiloid birikimine bağlı olarak fonksiyon kayıpları ve klinik bulgular ortaya çıkar. AL amiloidoz primer (birincil) amiloidoz olarak bilinir.
En yaygın amiloidoz çeşidi olan primer amiloidoz, genellikle dil, deri, kalp, akciğer, sinirler ve bağırsakları etkilerken kronik hastalıklar sonucunda oluşan sekonder amiloidoz genellikle böbrek, dalak, karaciğer ve bağırsakları etkiler (vücutta boyuna ve enine tutulum, yabancı literatürde haç işareti olarak adlandırılır).
ATTR amiloidoz (Familial transthyretin-associated amyloidosis, Familial amiloidoz, AF):
Amiloidoz olgularının %10-20 sini oluşturur. Mutant proteinlerin (sıklıkla Transthyretin) amiloid fibriller oluşturduğu otozomal dominant geçişli bir hastalıktır. Siyah ırkta ve kadınlarda sık görülür. 50 yaş civarında periferik ve otonom nöropati (familial amyloid polyneuropathy), kardiyomiyopati ve gözde katarakt benzeri değişikliklerle ortaya çıkabilir.
Diyalize bağlı (Hemofiltrasyon) amiloidoz (AH):
Diyaliz büyük proteinlerin kandan temizlenmesinde yetersiz kaldığı için, önce kanda sonra dokuda anormal protein birikimine zemin hazırlar. Uzun süreli dializ tedavisindeki hastalarda B2-mikroglobulin birikimi ile ilişkili amiloidozdur. Ancak modern diyaliz teknikleriyle bu durum oldukça azalmıştır. Özellikle eklem ve kirişlerde (tendonlar) amiloid birikimine neden olur. Özellikle eklem ve tendonları (kirişleri) tutarak ağrı, eklemlerde hareket kısıtlılığı gibi şikayetlere sebep olabilir. Böbrek transplantasyonu hastalığı durdurur.
Senil amiloidoz (Yaşlılık amiloidozu, amiloid-beta):
Herediter amiloidozda olduğu gibi burada da transthyretin prekürsör proteindir, ancak mutant değildir. İleri yaşta, 8.-.9. dekadlarda görülür ve yavaş ilerleme gösterir. Kalp başlıca tutulan organdır. Kalbin yanısıra akciğer, pankreas ve dalakta da birikimler olabilir. Alzheimer hastalığında beyinde biriken amiloid türüdür. Alzheimer hastalığında serebral kan damarları ve nöritik plaklarda Aβ40 veya Aβ42 birikimi ve bunun sonucu olarak amiloid anjiyopati oluşur.
Amiloidoz çok ileri seviyelere gelinceye kadar herhangi bir semptom veya bulguya sebep olmayabilir. Bulgu ve şikayetler tutulan organa göre farklılık gösterir.
Amiloidozda görülebilecek klinik bulgular;
- Kilo kaybı
- Karaciğer ve dalak büyümesi (Sago dalağı)
- Büyümüş dil
- Ayak bileklerinde ve bacaklarda şişlik oluşması
- El ve ayaklarda uyuşukluk veya karıncalanma
- Nefes darlığı
- Yutma zorluğu
- Kusma, şişkinlik hissi
- Bulantı, çabuk doyma hissi
- Kan basıncı düşüklüğü (Hipotansiyon)
- Düzensiz kalp ritmi
- İshal veya kabızlık
- Şiddetli yorgunluk ve halsizlik
- Ciltte morarma ve kalınlaşma
- Göz çevresinde morluk (Rakun gözü veya panda gözü görünümü)
- İdrarda protein çıkması
Amiloidozda rakun gözü https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/amyloidosis/symptoms-causes/syc-20353178
Teşhis
Amiloidoz tanısı vücuttaki değişik organlardan alınan doku örneklerinde özel boyama yöntemleriyle amiloid birikiminin gösterilmesiyle koyulur. Bu amaçla Kongo kırmızısı olarak bilinen bir özel boya kullanılır. Bu boya ile boyandığında dokudaki amiloid birikimi pembe-kırmızı renkte görünür. Karın derisi altındaki yağlı dokunun aspire edilerek örnek alınması en zahmetsiz ve uygun yöntemdir ve %54-82 duyarlılığa, %100 özgünlüğe sahiptir. Biyopsi alınabilecek diğer bir bölge kalın bağırsağın anüse yakın olan son kısmıdır (rektum). Bu kısımdan anüsten sokulacak bir endoskop yardımı ile örnek alınır. Eğer bu bölgelerden alınan biyopsi örneğinde amiloidoz görülmemişsa, ancak klinik olarak amiloidoz şüphesi güçlüyse dil, karaciğer ve kalpten biyopsi yapılabilir. Anamnez ve klinik bulgular amiloidozun tipi için büyük ipuçları sağlar. Örneğin, uzun zamandır romatoid artriti olan bir hastada, amiloidoz nedeniyle nefrotik sendrom gelişmesi çok yüksek ihtimalle AA tipi amiloidoz kaynaklıdır. Sarılık ve karaciğer testlerinde bozulma görülen hastalarda karaciğer tutulumu sözkonusudur ve klinik bulgular ve görüntüleme bulguları karaciğer sirozu ve sklerozan kolanjitle ile karışabilir (Bkz. primer sklerozan kolanjit, PSK). Laboratuvar testleri kanda veya idrarda anormal protein varlığını göstermek için kullanılabilir. Ekokardiyografi gibi görüntüleme yöntemleri kalp tutulumu ve dolayısıyla hastalığın yayılımı hakkında bilgi verebilir.
Amiloidoz prognozu, biriken proteinin tipine,etkilenen hayati organ sayısına, kardiyomyopatinin gelişip gelişmediğine, altta yatan hastalığın tedaviye Tedavi yöntemleri ve prognoz farklı olduğu için amiloidozun tipinin de belirlenmesi gerekir İmmün boyama yöntemleri ile kesin doğrulama yapılmalıdır. yanıtına göre değişir. Tedavi edilmediği takdirde en kötü prognoz AL amiloidozdadır.
Amiloidozda dil büyümesi (Makroglossi) http://symptoms.tips/amyloidosis-symptoms-signs-causes-types-risk-factors-and-diagnosis/
Tedavideki temel düşünce, prekürsor protein üretiminin durdurulması ile daha fazla amiloid birikiminin engellenmesidir. Bu nedenle AA amiloidozda hedef serum amiloid A proteinlerinin normal değerlerine indirilmesidir. Crohn hastalığı, romatoid artirit gibi kronik inflamatuar hastalıklarda antiinflamatuar tedavi ile inflamasyon baskılanmaya çalışılır. FMF de tedavisinde kullanılan kolşisin adlı ilaç amiloidoz gelişimini engelleyici bir etkiye sahiptir, bu nedenle FMF hastalarında kolşisin tedavisinin kesilmemesi tavsiye edilir. AL amiloidozda, kemoterapi ile plazma hücre diskrazisi eradike edilmeye çalışılır. Bu hastalarda kemoterapi ve otolog kemik ilği transplantasyonu yapılabilir. Bazı amiloid türlerinde dalağın çıkarılması (splenektomi) gerekebilir. ATTR amiloidozda hastalığn erken evresinde karaciğer transplantasyonuyla iyi sonuç alınabildiği bildirilmiştir.Kardiyomyopati gelişen olgularda kemoterapi ve otolog kök hücre tedavisi denenebilir. Organlarda amiloid birikimine bağlı gelişen böbrek yetersizliği, nöropati, kalp yetersizliği, ishal vb. hallerde destek tedavisi uygulanır. Hasta için hangi tedavilerin uygun olduğuna izleyen doktorları karar verecektir.
Amiloidozda prognoz kötüdür. İmmünosit diskrazisi ile biirlikte olan AL amiloidozda tanının konmasından sonra ortalama sağkalım 2 yıldır. Bu süre multipl miyelom hastalarında daha da azdır. Reaktif sistemik amiloidozda (AA amiloidoz) prognoz biraz daha iyidir.
Dokuda amiloid birikimi H&E ile boyama yapıldığında pembe, Congo kırmızısı ile boyandığında kırmızı renkte görünür.
Gastrointestinal Amiloidoz (Amiloidozda Sindirim Sistemi Tutulumu)
Amiloidoz, sistemik tutulumun bir komponenti olarak veya izole gastrointestinal tutulum gösterebilir.Yapılan retrospektif bir çalışmada 2334 amiloidoz hastasının 76’sında (%3) biopsi ile sabit intestinal tutulum gösterilmiştir.Bunların %80’i sistemik amiloidoz,%20’si izole gastrointestinal tutulum şeklinde bulunmuştur. Gastrointestinal tutulumun sıklığı ve şekli amiloidozun tipine göre değişir. Amiloid maddesinin mukozal ya da nöromuskuler infiltrasyonu gastrointestinal hastalığı şekillendirmektedir;
Mukozal İnfiltrasyon:
Sıklıkla onikiparmak bağırsağı (duedenum), mide, kalın bağırsak (kolon) ve yemek borusunda (özofagus) görülür. Bağırsağın iç yüzünü döşeyen doku katmanlarında (muskularis mukoza, submukoza ve muskularis propria) amiloid birikimine bağlı olarak polipoid çıkıntılar, erezyon ve ülserler, kanamalar, renk değişimi ve mukozal kıvrımlarda kalınlaşma olur. Bunun sonucunda malabsorpsiyon (emilim bozukluğu),ishal, kilo kaybı, şişkinlik hissi, bulantı ve kusma görülebilir. Bağırsaklarda mekanik veya nöromüsküler tutuluma bağlı fonksiyon kaybı ortaya çıkar (mekanik obstrüksiyon, kronik intestinal pseudoobstruksiyon).
Amiloidozda mide tutulumu. https://jmedicalcasereports.biomedcentral.com/articles/10.1186/1752-1947-6-231
Nöromüsküler İnfiltrasyon:
Bağırsakları inerve eden nöronlarda (bağırsağı uyaran sinirler) ve bağırsak duvarında bağırsakların hareketini sağlayan kas dokusunda amiloid birikimi nedeniyle bağırsak hareketlerinde yavaşlama oluşur (Dismotilite). Transit zamanı uzar, kabızlık ve ishale, karında şişkinliği neden olur.
Gastrointestinal sistem amiloidozunda görülen semptomlar şöyle sıralanabilir:
Gastrointestinal kanama:
İskemi, infarkt, vasküler hasarlanma veya mukozal lezyonlara (ülser, erozron,polipoid lezyonlar,nodülarite) bağlı olarak gastrointestinal tutulumu olan hastaların %25-45 oranında kanama görülebilir (bkz. sindirim sistemi kanamaları).
Malabsorpsiyon (bağırsaklarda emilim bozukluğu):
Mukozal infiltrasyon, pankreatik yetersizlik ve/veya bakteriyel aşırı çoğalma nedeniyle gelişebilir. Kilo kaybı, ishal ve yağlı ishale (steatore) neden olur.
Amiloidozda bağırsak tutulumu. https://eventscribe.com/2017/wcogacg2017/
Protein kaybettirici (protein loosing) gastroenteropati:
Genellikle ishal, kanda albümin düşüklüğüne bağlı ödem, asit (karın boşluğunda sıvı toplanması), plevral ve / veya perikardiyal efüzyon ile karakterizedir (Efüzyon: sıvı birikimi, plevral efüzyon: akciğer zarında sıvı birikmesi, perikardial efüzyon: kalp zarında sıvı birikmesi).
Kronik gastrointestinal dismotilite:
Motilite: hareket yeteneği, Dismotilite: Mide ve bağırsakların kasılmasında bozukluk, yavaşlama,durgunluk. Hastalarda bulantı, kusma, kabızlık, karın ağrısı, şişkinlik ve ishal olabilir.
Hepatik amiloidoz:
Karaciğerde amiloid birikimi genellikle karaciğerde büyüme (hepatomegali) ve kanda alkalen fosfataz enziminde yükselme oluşturur (bkz. karaciğer fonksiyon testleri). Sistemik amiloidozda karaciğer tutulumu genellikle çok ağır seyirli değildir. Karaciğer sirozu derecesince bir karaciğer yetersizliği oluşması nadirdir.
Amiloidozu olan bir hastada yukarıda tanımlanan belirtilerin varlığında gastrointestinal amiloidozdan şüphelenilmelidir.Gastrointestinal amiloidoz tanısı, gastroskopi ve kolonoskopi sırasında alınacak biyopsi örneklerinde amiloid birikiminin gösterilmesi ile konur. Karaciğer tutulumu bulguları olduğunda karaciğer biopsisi gerekebilir. Gastrointestinal amiloidozda tedavi, gastrointestinal semptomların ve amiloidoza neden olan hastalığın tedavisi şeklinde yürütülür. Bu konuda hasta için hangi tedavilerin uygun olacağına hastayı izleyen gastroenterolog karar verecektir.
Mide ve bağırsaklarda motor fonksiyon bozukluğuna bağlı (Dismotilite) yakınmalarda diyet değişiklikleri, bulantı kesici ilaçlar (antiemetikler) ve motiliteyi artırıcı ajanlar (prokinetikler) kullanılır. Ağız yoluyla beslenemeyen hastalarda damar yoluyla besleme uygulanır (parenteral beslenme). Düşük kalori alımı olan hastalara yüksek kalorili sıvı besinler tercih edilebilir. Bu hastalarda gelişen ishal genellikle tedaviye dirençlidir. Bakteriyel çoğalıma bağlı ishallerde antibiyotikler fayda sağlayabilir. Gastrointestinal kanamalarda endoskopik ve anjiografik yöntemlerle kanamanın durdurulmasına çalışılır. Mide çıkışı ve bağırsaklarda lokal amiloid birikimine bağlı daralmalarda cerrahi tedavi gerekebilir. Amiloid birikimi olan dokuda iyileşme güç olduğundan çok gerekli olmadıkça cerrahi tavsiye edilmez.
KAYNAKLAR
1-Rowe K, Pankow J, Nehme F, Salyers W. Cureus. Gastrointestinal Amyloidosis: Review of the Literature.2017;9(5):1
2-Cowan AJ, Skinner M, Seldin DC, et al. Amyloidosis of the gastrointestinal tract: a 13-year, single-center, referral experience. Haematologica 2013; 98:141.
3- Ankarcrona M, Winblad B, Monteiro C et al.Current and future treatment of amyloid diseases.J Intern Med. 2016;280(2):177-202.