Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı
Eozinofilik özofajit (EÖ) yemek borusunda (özofagus) eozinofil* olarak adlandırılan kan hücrelerinin artışı ve buna bağlı ortaya çıkan klinik bulgularla karakterize bir hastalıktır EÖ in nedeni halen daha tam olarak bilinmemekte, genetik yatkınlık zemininde çevresel faktörlerin etkisiyle ortaya çıktığı düşünülmektedir. Hastalık ilk kez 1977 yılında çocuk hastalarda tanımlanmış ancak daha sonra erişkinlerde de giderek artan bir sıklıkta teşhis edilmeye başlanmıştır.
(*) Eozinofil; Vücutta allerjik hastalıkların varlığında artan bir akyuvar cinsi).
Epidemiyoloji
Gastroenterologların EÖ hakkında bilgi sahibi olmaları ve reflü semptomları olduğu halde standart reflü tedavisine cevap vermeyen, veya yutma güçlüğü tanımladığı halde bir sebep gösterilemeyen hastalarda endoskopi sırasında özofagus mukoza biyopsisi almaya başlamaları hastalığın giderek artan bir sıklıkta görülmesini sağlamıştır. Hastalık prevalansının çocuklarda 1/2500, erişkinlerde ise 1/4000 civarında olduğu tahmin edilmektedir. Bir klinik araştırmada katı gıdalarla yutma güçlüğü tanımlayan ve endoskopik olarak bir patoloji saptanmayan hastalar arasında EÖ görülme sıklığının %10 civarında olduğu görülmüştür. Hastaların büyük çoğunluğu (%95) beyaz ırka mensuptur. Erkeklerde daha sık görülür. Hastalık erişkinlerde genellikle 30-40 yaşlarında teşhis edilir. Genetik yatkınlık olabilir. EÖ in coğrafik olarak bir bölgede daha sık görüldüğüne dair bir bilgi yoktur.
Klinik bulgular
EÖ de özofagus mukozasında yoğun eozinofil infiltrasyonunun oluşturduğu kronik iltihabi cevap hastalığın klinik bulgularının ortaya çıkmasına yol açan yapısal ve fonksiyonel değişikler oluşturur. Klinik bulgular hastalığın görüldüğü yaş gurubuna göre farklılık gösterir. Çocuklarda beslenme bozukluğuna bağlı bulgular, kusma, karın ağrısı ve gastroözofagial reflü semptomları daha sık görülür. 12 yaş üzerindeki çocuklarda ve erişkinlerde en sık görülen belirtiler uzun süreden beri var olan aralıklı yutma güçlüğü (%90) veya yutma sırasında gıdaların takılması hissidir (%60). Yutma güçlüğü genellikle belirgin kilo kaybına yol açmaz. Hastaların küçük bir bölümünde göğüste yanma hissi, yutulan gıdaların ağıza geri gelmesi ve göğüs ağrısı gibi reflü benzeri semptomlar görülebilir. Vakaların ¼ inde pH monitorizasyonu ile (Bkz. 24 saatlik pH monitorizasyonu) ile gösterilebilen gastroözofagial reflü bulunur. Hastaların çoğunda allerjik rinit, astma, egzema, anormal deri testleri ve kanda eozinofili şeklinde kendini gösterebilen bir atopik yapı (allerjiye yatkınlık) görülür.
Değişik yaş guruplarında eozinoflik özofajitin klinik bulguları
Yaş Semptom
<2 Beslenme bozukluğu, büyüme yetersizliği
3-12 Kusma, karın ağrısı, reflü semptomları
>12 Yutma güçlüğü, yutma sırasında gıda takılma hissi
Teşhis
Endoskopik incelemede özofagus normal olabilir veya bazı değişiklikler görülebilir. EÖ de görülebilecek tipik endoskopik bulgular ince halka şeklinde darlıklar, mukozada kırışıklıklar ve inci beyazı renginde milimetrik kabarıklılar ve frajilitedir (Frajilite; Kolay hasarlanabilme). Hastalığa ait tipik endoskopik bulgular EÖ li hastaların 1/3 inde bulunurken endoskopide tipik bulgulardan biri bulunan hastaların ancak yarısında hastalığın histopatolojik bulguları gösterilebilmektedir. EÖ deki endoskopik bulgular hastalığa spesifik olmayıp gastroözofagial reflü hastalığı, enfeksiyöz özofajit, akalazya ve diğer motor fonksiyon bozukluklarında da görülebilir.
Hastalığın kesin teşhisi özofagus epitelinde eozinofilik lökosit infiltrasyonunun gösterilmesi ile koyulur. EÖ teşhisi için özofagusun epitelinde her büyük büyütme alanında (BBA) (x400) en az 15 veya daha fazla sayıda eozinofil görülmesi gerekir. EÖ de özofagus mukozasındaki eozinofilik infiltrasyon homojen dağılım göstermediğinden teşhis için farklı bölgelerden en az 5 doku örneği alınması tavsiye edilir. Gastrointestinal sistemin diğer kısımlarında olduğundan farklı olarak fizyolojik şartlarda özofagusda eozinofil bulunmaz ve özofagus mukozasında herhangi bir miktarda eozinofil saptanması patolojik bir durumun göstergesidir. Özofagus dışında sindirim sisteminin diğer kısımlarındaki mukozada değişik yoğunluklarda eozinofil bulunur. Örneğin onikiparmak bağırsağı (duodenum) mukozasında bir BBA daki eozinofil sayısı 10 civarındayken (10/BBA) kör bağırsakta (çekum) bu sayı 40 a ulaşabilmektedir. Asit veya non-asit gastroözofagial reflü, infeksiyöz özofajit, eozinofilik gastroenterit, antiromatizmal ilaç kullanımı, ilaç duyarlılığı, çölyak hastalığı, bağ dokusu doku hastalıkları, akalazya gibi özofagus lümeninde gıda retansiyonuna yol açan motor fonksiyon bozuklukları ve periferik kanda eozinofil artışı ile giden hastalıklar (hipereozinofilik sendrom vb.) özofagus mukozasında eozinofil birikimi ile birlikte olabilir. Özofagus mukozasında eozinofili her zaman bir yakınma oluşturmamakla birlikte semptomatik bir hastada özofagusta ve gastrointestinal sistemin diğer kısımlarında eozinofili saptandığında ayırıcı tanı için gerekli incelemelerin yapılması gerekir. Aşağıdaki tabloda sindirim sistemi mukozasında eozinofil infiltrasyonu oluşturabilecek hastalıklar görülmektedir.
Özofagus mukozasında eozinofil birikimine yol açabilecek durumlar.
- İnfeksiyonlar ve parazitozlar (H.pylori, enterobiyaz, şistosomiaz, toksakara kanis, ankilostoma duodonale, anisakiaz)
- İnflamatuar bağırsak hastalığı (Crohn, ülseratif kolit)
- İlaç aşırı duyarlılığı
- Churg-Strauss sendromu
- Gıda allerjileri
- Çölyak hastalığı
- Eozinofilik gastroenterit
- Sistemik lupus
Eozinofilik özofajitte; A: Özofagus mukozasında eozinofilik infiltrasyon, B: Endoskopide mukozada inci beyazı renginde milimetrik kabarıklıklar.
Eozinofilik özofajit ve gastroözofagial reflü hastalığı
Gastroözofagial reflü hastalığında (GÖRH) özofagus mukozasında eozinofil artışı hastalığın en erken ve sık görülen bulgusudur. GÖRH özofagus mukozasının geçirgenliğini artırmak suretiyle mukozaya antijen girişini kolaylaştırarak genetik olarak duyarlı kişilerde EÖ gelişimine yatkınlık yaratabilir. Mide asit salgısını baskılayıcı tedavi sonrasında (Bkz. gastroözofagial reflü hastalığı) eozinofilinin kaybolması altta yatan nedenin GÖRH olduğunu düşündürmelidir. Primer eozinofilik özofajit, allerjik eozinofilik özofajit veya idyopatik eozinofilik özofajit olarak da adlandırılan EÖ GÖRH na benzer bir klinik gösterebilir ancak mukozadaki eozinofilik infiltrasyon PPI tedavisine rağmen devam eder. EÖ ve GÖRH nın birlikte bulunabileceğini belirten vaka bildirileri de mevcuttur. Bu hastalarda reflü semptomlarının yanında EÖ in tipik endoskopik ve patolojik bulguları saptanır ve genellikle sadece asit salınımını baskılayıcı tedavi ile hem histolojik hem de klinik bulgularda düzelme görülür. EÖ semptomlarına sahip ve EÖ olduğu histolojik olarak gösterilmiş olan hastaların bir kısmında PPI tedavisine cevap alınabilmektedir.
Tedavi
Eliminasyon diyetleri
Gıda ile alınan allerjenler EÖ in ortaya çıkışında güçlü uyaranlar olduklarından eliminasyon diyetleri hastalığın tedavisinde uzun süreden beri kullanıla gelmiştir. Pediatrik hastalarda gıda kısıtlamasına uyum erişkinlerden daha iyi olduğundan bu yaş gurubundaki hastalarda gıda allerji testlerinin yapılması ve tedaviye bir eliminasyon diyetiyle başlanması tavsiye edilir. En çok allerji oluşturabilecek altı çeşit gıdanın (süt proteini, soya, yer fıstığı/ceviz, yumurta, buğday ve deniz ürünleri) elimine edilmesiyle uygulanan ampirik eliminasyon diyetiyle (SFED- six food elimination diet) çocuk hastaların 3/4 ünde anlamlı histolojik düzelme sağlandığı bildirilmiştir.
Elementer diyetle çocuklarda iyi sonuçlar alınmasına rağmen erişkinlerde bu tür diyetlerin kullanımı uygulama güçlüğü nedeniyle pratikte sınırlıdır. Ampirik eliminasyon diyetinin erişkin EÖ li hastalarda da etkili olabileceğini düşündüren yayınlar mevcuttur. Gıda alerji testlerine göre uygulanacak gıda eliminasyon diyetleri elementel diyet uygulamalarına göre daha iyi tolere edildiğinden pratikte tercih edilir. EÖ de olayın başlamasını tetikleyen gıda ve/veya çevresel faktörlerin belirlenmesi maliyetli olabilir. Bu hastalar sıklıkla çok sayıda allerjene karşı allerjik olduklarından geniş spektrumlu gıda kısıtlaması hasta uyumunu güçleştirebilir ve yaşam kalitesini belirgin şekilde bozabilir.
Kortikosteroidler
Sistemik veya lokal (topikal) kortikosteroidlerin EÖ tedavisinde etkili oldukları gösterilmiştir. Sistemik kortikosteroidler EÖ de kısa sürede semptomatik ve histolojik düzelme sağlarlar. Sistemik kortikosteroid tedavisinde methylprednisolone (1mg/gün) 4 haftalık bir tedavi sonrasında tama yakın semptomatik ve histolojik düzelme sağlayabilmekte ancak tedavinin kesilmesiyle hastaların çoğunda semptomlar tekrarlamakta ve ilacın tekrar kullanılmasına gerek duyulmaktadır. Uzun süreli sistemik steroid tedavisine bağlı yan etkiler nedeniyle dikkatler topikal kortikosteroid tedavisi üzerinde yoğunlaşmıştır. Yapılan çalışmalarda sistemik kortikosteroid tedavisinin semptomatik ve histopatolojik düzelme elde edilmesinde topikal tedaviye belirgin bir üstünlük sağlamadığı gösterildiğinden günümüzde EÖ tedavisine topikal steroid tedavisi ile başlanması tavsiye edilmektedir. Topikal tedavi amacıyla kullanılan kortikosteroidler fluticason ve budesonid’dir. Bu ilaçlar genellikle spray şeklinde ambalajlanmış olduğundan özofagus mukozası ile temasının sağlanması için adaptör kullanılmadan ağza püskürtülerek çok az miktarda su ile yutulmalı ve ilacın kullanımından sonra 2 saat süreyle ağız yoluyla bir şey yenip içilmemelidir. Hastaların büyük bir kısmında tedavinin ilk haftası içinde semptomatik düzelme görülmeye başlar. Erken cevap alınan vakalarda topikal kortikosteroid tedavisinin 6 hafta sürdürülmesi ve semptomları tekrarlayan hastalarda aynı tedavinin 12 hafta gibi daha uzun bir süre uygulanması tavsiye edilir. Topikal steroidler tedavisinde tedavinin kesilmesinden sonra hastaların çoğunda 3-6 ay içinde semptomatik ve histolojik nüks görülmekte ve bu nedenle genellikle düşük dozlarda uzun süreli idame tedavisine ihtiyaç duyulmaktadır. Özofagusta mantar enfeksiyonu gelişimi (candidiasis) topikal kortikosteroid tedavisinin en sık görülen yan etkisidir. Topikal kortikosteroidlerin uzun süreli kullanımda sistemik steroid tedavisinde görülen yan etkiler ortaya çıkabilir. Topikal kortikosteroid tedavisine cevap vermeyen vakalarda sistemik steroid tedavisine geçilmelidir
Montelukast
Montelukast bir selektif leucotriene-D4 reseptör inhibitörüdür ve bronşial asthma tedavisinde kullanılan bir ajandır. Özofagusun astımı olarak kabul edilen EÖ in tedavisinde montelukast kullanımı araştırılmıştır. İlaca 10mg/gün dozunda başlanıp tolere eden hastalarda 100mg/gün e kadar doz artırılarak tedavi sürdürülür. Bir çalışmada montelukast ile tedavi edilen hastalarda bir yıl sonunda hastaların %80 inde tam semptomatik düzelme sağlandığı bildirilmiştir. Semtomatik düzelme sağlandıktan sonra tedavi sonlandırıldığında semtomlar tekrarlayabildiğinden idame tedavisi önerilir. İlaç mukozadaki eozinofil yoğunluğunu azaltmadığından tedavi sonrasında alınan biyopsilerde dokudaki eozinofil miktarı azalmamış olabilir. Myalji, baş ağrısı ve bulantı en sık görülen yan etkilerdir. EÖ de montelukast kullanımı ile ilgili çalışmalar yetersiz olduğundan doz ve tedavi süresi ile ilgili kesin tavsiyelerde bulunmak için yeterli veri yoktur.
Biyolojik tedavi (Mepolizumab)
Mepolizumab IL-5 i selektif olarak bağlayarak inaktive eden IgG yapısında bir humanize monoklonal antikordur. IL-5 eozinofili ile giden hastalıkların patogenezinde önemli rol oynayan bir sitokin olduğundan IL-5 in antagonize edilmesinin tedavide fayda sağlayabileceği düşünülmüştür. İlaç hem periferik hem de doku eozionofil sayısında anlamlı azalma sağlamaktadır. Mepolizumabın sistemik kortikosteroid tedavisine cevap vermeyen EÖ li hastalardaki etkisini değerlendiren 11 hastalık bir pilot çalışmada ilacın hem periferik kandaki hem de mukozadaki eozinofil seviyesinde anlamlı azalma sağladığı görülmüştür. Mepolizumabın spesifik olarak EÖ de kullanımı ile ilgili bir çalışma olmadığından tedavi süresi ve güvenilirlik konusundaki bilgiler yetersizdir.
Endoskopik tedavi (Endoskopik dilatasyon)
EÖ de yemek borusunda oluşan darlıklara bağlı yutma güçlüğü ilaç tedavisine yanıt vermediğinde endoskopik dilatasyon (genişletme tedavisi) uygulanabilir. Endoskopik dilatasyon uzun süreli bir semptomatik düzelme sağlayabilir. EÖ de tıbbi tedavinin dilatasyon ihtiyacını azalttığı gösterilmiştir. Bu hastalarda özofagus dilatasyonu sırasında perforasyon (delinme, yırtılma) riski yüksektir. Bu nedenle özofagusta darlık gelişen EÖ li hastalarda, eğer mümkünse, dilatasyon öncesinde medikal tedavinin sonucu beklenmeli, ancak medikal tedaviye yanıt vermeyen hastalarda tecrübeli gastroenterologlar tarafından dilatasyon uygulanmalıdır.
Tedavi edilmeyen EÖ li hastalarda yutma güçlüğü ve kilo kaybı devam eder. Özofagusta aşırı eozinofil birikiminin uzun dönemdeki diğer sonuçları bilinmemektedir. Çocuk hastaların bir kısmı erişkin yaşa kadar semptomatik kalabilmektedir. Başarılı bir tedavi sonrasında tedavinin kesilmesiyle hastaların 1/4-1/2 sinde semptomlar tekrarlamaktadır. EÖ li hastalarda özofagusta kanser gelişimi bildirilmemiştir.
Kaynaklar
Dobrucalı A, Çağlar E. Eozinofilik özofajit. Türkiye Klinikleri Gastroenterohepatoloji. 2011;4(2):62-69.