Stj.Dr.Neslihan Özhan, Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı
Wilson hastalığı bakır metabolizmasındaki doğumsal bir defekt sonucunda başta karaciğer, pankreas, beyin, böbrek, kemik iliği ve göz olmak üzere çeşitli organlarda bakır depolanması ile karakterize bir metabolik hastalıktır. Yaklaşık olarak her 30.000 kişide bir görülür. Tedavi edilmediği taktirde ölümcül bir hastalıktır.
Vücudumuzdaki bakır metabolizması:
Bakır vücudun çok az miktarda gereksinim duyduğu eser elementlerden biridir. Vücudumuzda sinirlerin, kemiklerin ve bağ dokusunun sağlıklı gelişiminde ve bir cilt pigmenti olan melaninin yapımında önemli rol oynar. Vücuttaki total bakır miktarı 100 mgr civarındadır. Gıdalarla alınan bakır incebarsakların ilk 45-50 cm lik kısmından emildikten sonra kan proteinlerinden albümin’e ve bir aminoasit olan histidin’e bağlanarak karaciğere taşınır. Günde 1.5-4 mg miktarında bakır diyetle alınır. Emilen bakır hem barsak hücrelerinde hem de karaciğerde metallothionein ile depo edilir. Karaciğer bakırı bazı metabolik olaylarda kullanır. Bakır, karaciğerde meydana gelen değişik kimyasal reaksiyonlarda rol oynayan birçok protein için bir kofaktördür. Karaciğerde yapılan bir protein olan serüloplazmin kandaki bakırı bağlar. Seruloplazminle bağlanmış olan bakır karaciğer hücrelerinden (Hepatositler) safra kanallarına atılarak vücuttan uzaklaştırılır. Normal insan vücudu fazla miktarda aldığı bakırı vücuttan atabilme yeteneğine sahiptir. Wilson hastalığında bakırın karaciğerden safra yoluyla atılımı bozulmuştur. Karaciğerde biriken bakır kan dolaşımına geri verilir ve vücuttaki diğer organlarda birikerek zararalı (toksik) etki oluşturur.
Etyoloji:
Wilson hastalığı, insan genomunda 13. kromozom da bulunan ATP7B genindeki defekt sonucunda ortaya çıkan ve bakırın karaciğerden safraya atılmasındaki mekanizmların yetersizliği sonucunda vücutta bakır birikimine bağlı bulgularla kendini gösteren otozomal resesif (çekinik) geçişli bir hastalıktır. Bu gende 60’ın üzerinde mutasyon tanımlanmakla birlikte en sık görülen mutasyon olan His1069Gly Kuzey Amerika ve Avrupa’daki hastaların hemen yarısında bulunur. Hastalığın nadir gözükmesinin nedeni etki düzeyi zayıf genler tarafından taşınmasıdır. Resesif özellikte mutasyona uğramış genlerin bir bireyde etkin olabilmesi anne ve babanın kromozomlarında mutasyona uğramış (mutant) genlerin taşıyıcı nitelikte var olmasına bağlıdır, (Gen mutasyonu: Genin yapısını oluşturan aminoasitlerin sayı, oran ve dizilme sıralarının değişmesi). Hastalığın ortaya çıkması için hasta genin hem anne, hem de babadan alınması gerekir. Anne ve babanın her ikisi de taşıyıcı olduğunda bunlardan olan çocukların %25 i sağlam, %50 si taşıyıcı, %25 i de hasta olarak dünyaya gelecektir. Sadece bir hastalıklı gen taşıyan insanlar hastalığın hiçbir belirtisini göstermeyebilirler. Bu tür taşıyıcıların ancak %1 inde hastalığın bulgularına rastlanabilir. Hastalık özellikle akraba evliliğinin yaygın olduğu ülkelerde daha sık görülür. Ailede Wilson hastalığının bulunması bu hastalık için gösterilmiş olan tek risk faktörüdür.
Wilson hastalığının belirtileri nelerdir?
Hastalığın belirtileri genellikle 6-20 yaşları arasında ve hemen her zaman 40 yaş öncesinde ortaya çıkar. Çocuklarda genellikle 4 yaş civarında hastalığın ilk belirtileri görülmeye başlar. Hastaların %40 ı karaciğere ait bulgularla hekime başvurur. İleri yaşlarda nörolojik bulgular daha sık görülür.
Karaciğerde aşırı bakır birikimine bağlı belirtiler;
Sarılık, karında şişkinlik, karın ağrısı, halsizlik, çabuk yorulma ve bulantı olabilir. Karaciğerdeki hastalık ilerlediğinde ortaya çıkan karaciğer sirozunun belirtileri diğer etyolojilere bağlı karaciğer sirozunun belirtilerinden farklı değildir (Bkz. Karaciğer sirozu).
Beyinde aşırı bakır birikimine bağlı belirtiler;
Depresyon, davranış bozukluğu, okul başarısında düşüklük, ani kişilik değişimleri, uyku bozukluğu, konuşma ve yutma güçlüğü, ellerde titreme, kaslarda kasılma, yürüme ve denge bozukluğu olabilir.
Gözlerde bakır birikimi göz bebeği çevresinde yeşil-kahverengi renkte bir halka oluşmasına neden olur (Kayser-Fleischer halkası, KF). Bu halka çıplak gözle de görülebilirse de bazı hastalarda halkayı belirlemek için göz muayenesi sırasında özel tekniklerin kullanılması gerekebilir.
Hastalık çocuklarda genellikle bir karaciğer problemi ile ortaya çıkarken genç erişkinlerde nörolojik bulgular daha sık görülür. Karaciğer hastalığı akut fulminan (çok hızla ilerleyen) hepatitten kronik hepatit ya da karaciğer sirozuna kadar değişebilen bir tabloyla kendini gösterebilir.
Aşağıdaki bulguları gösteren hastalarda Wilson hastalığı akla gelmelidir;
1-Başka bir nedene bağlanamayan karaciğer enzim yüksekliği
2-Başka bir nörolojik hastalığa bağlanamayan yutma güçlüğü ve konuşma bozukluğu
3-Hareket bozukluğu ve ellerde titreme
4-Karaciğer fonksiyon bozukluğuna psikiatrik bulguların eşlik etmesi
5-Adolesan döneminde karaciğer fonksiyon testlerinde hafif bozukluğun eşlik ettiği davranış bozukluğu
6-Coombs negatif hemolitik anemi (Kırmızı kan hücrelerinin parçalanması)
7-Başka bir neden bağlanamayan karaciğer sirozu
8-Başka bir nedene bağlanamayan akut / fulminant karaciğer yetersiziliği
Teşhis:
Wilson hastalığı nadir görülen bir hastalık olduğundan hastalığın doktorun aklına gelmesi teşhiste en önemli basamağı oluşturur. Sebebi açıklanamayan karaciğer fonksiyon bozukluğu ve/veya nörolojik ve psikiatrik belirtilerin varlığında Wilson hastalığı düşünülmelidir. Karaciğer yağlanması olan bir hastada metabolik nedenler veya alkol kullanımı sözkonusu olmadığında Wilson hastalığı için spesifik testler yapılmalıdır. Hamile hastalarda amniyosentez yapılarak doğum öncesi erken teşhis sağlanabilir.
Kan testleri: Kanda aminotransferaz seviyeleri (ALT ve AST) hafif artmış olup bu artış her zaman hastalığın şiddetini yansıtmaz. (Bkz. Karaciğer fonksiyon testleri). AST düzeyi daha çok artmış olabilir. Serum bakır ve serüloplazmin düzeyi genellikle azalır fakat normal de olabilir. Serüloplazmin seviyesinin <20 mg/dl olduğu vakalarda göz muayenesinde KF halkası mevcutsa Wilson hastalığı düşünülmelidir. Karaciğer ve/veya nörolojik bulguları olan hastalarda serum ürik asit düzeyi düşüktür.
İdrar testleri: 24 saatlik idrardaki bakır miktarı genellikle artmıştır. Bu miktar normalde <40mg/gün iken Wilson hastalarında 100-1000mg/gün gibi yüksek değerleri bulabilir.
Göz muayenesi: Gözde, gözbebeği çevresinde yeşil-kahverengi renkte ince bir halka şeklinde oluşan KF halkası görülebilir.
Gözde Kayser-Fleischer halkası
Karaciğer biyopsisi: Karaciğer biyopsisinde Wilson hastalığına özgü bulgular görülebilir. Bu yöntemde karaciğer dokusundaki bakır miktarı 200ug/g üzerine çıkması patolojiktir.
Hematolojik bulgular: Hemoliz (kırmızı kan hücrelerinin parçalanması) ve anemi (kansızlık) görülebilir.
Genetik analiz: ATP7B lokusunda 200’den fazla mutasyon tanımlandığından değeri sınırlıdır. Diğer testlerin negatif olduğu vakalarda genetik testler yardımcı olabilir.
Radyolojik yöntemler: Kranial MR (Manyetik rezonans) da görülen en sık bulgular gri ve beyaz maddede sinyal yoğunluğunda değişiklikler ve kaudat nükleus, beyin sapı, beyin ve beyincikte atrofi olmasıdır.
Wilson Hastalığı Tanı Skorlama Sistemi (2001 Leipzig, Uluslararası Wilson Hastalığı Skorlaması) ;
(Toplam skor parantez içindeki sayıların toplanması ile hesaplanır; > : 4 kesin tanı, 2-3: şüpheli, 0-1 : Wilson değil )
Wilson hastalığında tedavi:
Wilson hastalığı erken tanı ve etkin bir tedaviyle iyileşebilir. Tedavide amaç vücuttaki bakır birikimini azaltmaktır. Bu amaçla, bakırın barsaklardan emilimini azaltan ve idrarla atılımını artıran tedavi yöntemleri kullanılarak dokulardaki aşırı bakır birikimi ve toksisitesi azaltılmaya çalışılır. Wilson hastalığı tanısı koyulan bir hastada tedavi yaşam boyu sürdürülür. Nörolojik hasar genellikle kalıcıdır. Wilson hastalarının kardeş ve çocukları taranmalı ve vücutta bakır birikiminin kanıtı varsa herhangi bir belirti olmasa dahi tedaviye başlanmalıdır.
Penisilamin (Penicillamin) ve trientine hydrochloride vücuttaki bakırı bağlayarak idrarla atılımını sağlayan ilaçlardır. Bu ilaçlarla tedaviye erken başlanırsa klinik ve biyokimyasal iyileşme oluşabilir. İlaç dozları tedavinin başlangıcından 2-3 yıldan sonra azaltılabilir. Penisilamin kullanan hastaların %10 kadarında deri döküntüleri, beyaz kan hücrelerinde azalma (lökopeni) ve böbrek hasarı gibi ilaca bağlı ciddi yan etkiler görülebilmektedir. Çinko asetat (Zinc acetate) barsaklardan bakır emilimini azaltarak etki gösteren bir maddedir ve belirgin yan etkisinin olmaması nedeniyle penisilamin yerine kullanılabilir. Trientine hydrochloride yan etki azlığı nedeniyle bu gün için en çok tercih edilen ilaçtır. Bir çinko preparatı ile birlikte kullanılırsa daha etkili olabilir. Şiddetli karaciğer ve nörolojik bulguları olan hastalarda ilk birkaç ayda bu 2 ilacın birlikte kullanımı tercih edilir. Tetrathiomolybdolate tedavide kullanılabilecek diğer bir ilaçtır.
Karaciğer transplantasyonu kesin tedavi sağlaması bakımından Wilson hastalığında en etkin tedavi şeklidir. Ancak gerek donör yetersizliği ve gerekse transplantasyon sonrası ortaya çıkabilen sorunlar nedeniyle sınırlı sayıda uygulama yapılabilmektedir. Fulminan karaciğer yetersizliği ya da dekompanse karaciğer sirozu karaciğer transplantasyonu ile tedavi edilmelidir.
Wilson hastalarında sakadatlar, istakoz, midye, yengeç, çikolata, soya fasulyesi, bezelye, mantar, kurutulmuş çekirdekler ve yerfıstığı gibi bakır miktarı fazla olan bazı yiyeceklerin ve bira ve mineralli içeceklerin tüketimi kısıtlanmalıdır. Gıdaların bakır kaplarda pişirilmesi alınan bakır miktarını artıracağından bakır kaplar pişirme ve saklama işleminde kullanılmamalıdır. İçme sularında 0.1 ppm den fazla bakır bulunuyorsa bu suyun kullanılması Wilson hastalarında riskli olabilir. Wilson hastalığı olan bayanlarda doğum kontrolü amacıyla bakır içeren rahimiçi araç (spiraller) kullanılmamalıdır.
Wilson hastalığı ve gebelik:
Wilson hastalığının gebelik üzerindeki etkisi konusunda sınırlı sayıda çalışma mevcuttur. Wilson hastalığında hipofizde ve gonadlarda bakır birikimi sonucunda ortaya çıkan hormonal dengesizlik kadınlarda adetten kesilmeye neden olabilir (amenore) ve fertiliteyi (gebe kalabilme) etkileyebilir. Ayrıca rahimde (döl yatağı, uterus) bakır birikimi tekrarlayan düşüklere yol açabilir. Tedavi altında olan hastalarda bu riskler belirgin ölçüde azalma gösterir. Yapılan az sayıda çalışmada Wilson hastalığı tedavisinde en sık tercih edilen ilaç olan D-penicillamininin gebelik sırasında yüksek olmayan dozlarda kullanımının güvenli olduğu rapor edilmiştir. D-penisillamin bağ dokusu oluşumunu engelleyen bir ajan olduğundan doğan bebeklerde bağ dokusu gelişimi anormallikleri beklenebilir. Bazı çalışmalarda bu ilacı kullanan Wilson hastası kadınların bebeklerinde kasık fıtığı vb. anomalilerin sık görülebileceği bildirilmiştir. Bugün için D-penicillamin in 600mg aşmayacak dozlarda hamilelikte güvenli olduğu kalbul edilmektedir. İlaç B6 vitamini (pridoksin) eksikliği oluşturabileceğinden bu ilacı alan gebelere B6 vitanini takviyesi yapılmalıdır. Wilson hastalığı tedavisinde kullanılan diğer bir ilaç olan trientinin hamilelikte güvenli olduğu bilinmektedir, ilaç demir eksikliğine yol açtığından trientin alan gebelere demir takviyesi yapılmalıdır. Naidr birkaç vaka bildirimi dışında hamilelikte çinko kullanımına bağlı teratojenik etki görülmemiştir.
KAYNAKLAR
1-Ferenci P. Wilson’s disease. Clin Liver Dis 1998; 2: 31-49.
2-Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schilsky ML.Wilson’s disease. Lancet 2007; 369: 397-408
3- Sternlieb I. Wilson’s disease and pregnancy. Hepatology 2000; 31: 531-532.
4- Noel M Lee, Carla W Brady.Liver disease in pregnancy.World J Gastroenterol 2009; 15: 897-906