Gastroözofagial reflü hastalığının oluşmasına yol açan sebepler nelerdir?
Bugünkü bilgilerimize göre GÖRH nın patogenezinde birden fazla faktör rol oynamaktadır. Patolojik gastroözofagial reflünün meydana gelmesinden reflüye karşı koruyucu ve reflüyü kolaylaştırıcı mekanizmalar arasındaki dengenin bozulması sorumlu tutulur. Mideden özefagusa kaçan mide içeriğindeki en zararlı madde mide asididir. Ancak asitle birlikte safra ve pankreas enzimlerinin de bulunması özefagustaki hasarlanmanın şiddetini artırmaktadır. Aksine tükrük bezlerinden salgılanan tükrük, içerdiği bikarbonat ve büyüme faktörleri nedeniyle özefagus mukozasını reflünün zararlı etkisinden koruyucu etkiye sahiptir. Özefagus mukozasının aside duyarlılığı her insanda farklı olduğundan aynı şiddette aside maruz kalma sonrasında özefagusta oluşan hasarlanmanın derecesi ve semtomların şiddeti de değişik olmaktadır(1,5,6).
Alt özefagus sfinkteri
(AÖS) AÖS normal insanlarda 15-40mmHg arasında değişebilen bir istirahat basıncına sahiptir. Yutkunma ile birlikte gıdaların özefagusdan mideye geçişini sağlamak amacıyla AÖS basıncı düşer ve 3-6 sn. kadar düşük kaldıktan sonra tekrar istirahat basıncına ulaşır. AÖS basıncı nörojenik, miyojenik ve humoral mekanizmaların kontrolü altındadır. Yağlı yiyecekler,sigara,bazı ilaçlar (kalsiyum kanal blokerleri, beta adrenerjik blokerler, nitratlar ve antikolinerjikler ) sfinkter basıncını düşürürler. AÖS nin istirahat basıncının düşüklüğü ile özofajitin şiddeti arasında doğru bir orantı olduğu gösterilmiştir. AÖS basıncı 10mmHg nin altında olması halinde reflü sıklığı artarken basıncın 5mmHg altına düşmesi hemen her zaman gastroözofagial reflü ile birliktedir. AÖS basıncının genelde çok düşük olduğu sklerodermada özofajit görülme sıklığı artmıştır. Normalde AÖS basıncı diurnal bir ritm gösterir, geceleri uyku sırasında basınç daha yüksek, yemek sonrasında daha düşüktür. Fizyolojik reflü gün içinde ve özellikle postprandial peryodda olurken nokturnal reflü görülmez. GÖR hastalarının %60-70 inde noktürnal reflü bulunur. AÖS yutkunma olmadan da özellikle yemek sonrası dönemde ve uykunun REM fazında olmak üzere kısa süreli olarak (genellikle <5dk) gevşeyebilir. Normal insanlarda gün içinde saatte 1-4 kez kadar olabilen bu olay (ortalama 50-60 / 24 saat) AÖS nin geçici gevşemeleri olarak adlandırılır ve normal insanlardaki fizyolojik reflünün hemen tamamından sorumludur (Transient lower esophageal sphincter relaxation-TLESR). AÖS postprandial peryod dışında günün diğer vakitlerinde ve uykunun REM fazı dışındaki diğer dönemlerinde de gevşeyebilir ki bu durum AÖS nin uygun olmayan geçici gevşemeleri olarak adlandırılır ve GÖRH daki patolojik reflüden daha çok bu mekanizmanın sorumlu olduğu kabul edilmektedir (Inappropriate transient lower esophageal sphincter relaxation- ITLESR). TLESR oluşumunu tetikleyen mekanizma tam olarak bilinmemekle birlikte kardianın gerilmesi ile uyarılan mekanoreseptörlerin ve kolesistokinin, nitrikoksit, VİP (vazoaktif intestinal peptit) gibi nonadrenerjik ve nonkolinerjik mediatörlerin rol oynadığı düşünülmektedir. Son yıllarda yapılan çalışmalarda GABA-ß (Gamma-aminobütirik asit-beta) reseptörlerinin önemli rol oynadığı gösterilmiştir. Bir GABA agonisti olan Baclofen (Lioresal) nin postprandial TLESR ve reflü epizodu sayısını ve özefagusun aside maruz kalma süresini %40 oranında azalttığı gösterilmiştir. Özefagus ve midenin birleşme bölgesi ve özefagusun anatomisi
Normal insanlarda ve GÖRH da gastroözofagial reflü aşağıda belirtilen üç değişik mekanizmadan biri ile oluşur (5,6);
1-AÖS nin geçici gevşemeleri ile birlikte olan spontan reflü (Bkz. TLESR ve ITLESR)
2-Karın içi veya mide içi basıncın artmasına bağlı reflü (Karın duvarı kaslarının kasılması, gebelik, ascites, pilor stenozu vb.)
3-Devamlı düşük sfinkter basıncı nedeniyle oluşan serbest reflü (hipotonik sfinkter veya sklerodermada olduğu gibi).
AÖS basıncı düşük olan hastalarda karın içi basıncın arttığı anlarda, postür değişikliklerinde veya spontan olarak gastroözofagial reflü oluşabilir.
Diafram ve hiatus hernisi
Sağ diafram krusu AÖS nin üst yarısını bir halka şeklinde çevreleyerek adeta bir eksternal sfinkter gibi rol oynar. Kayan tipte (sliding) hiatal herni varlığında diaframın bu fonksiyonu kaybolur. Bunun dışında özefagusun mide ile oblik bir eksende birleşmesi (His açısı), özefagus ve midenin birleşme bölgesindeki mukozal kıvrımlar, alt özefagus sfinkterinin uzunluğu ve özefagusun karın içi basınca maruz kalan intraabdominal segmentinin uzunluğu alt özefagus sfinkterine katkıda bulunan diğer mekanik faktörlerdir. Yapılan çalışmalarda hiatus hernisi olanlarda distal özefagusta peristaltik aktivitenin zayıfladığı, asit klirensinin azaldığı ve TLESR sıklığının arttığı gösterilmiştir. Hiatal herni varlığı her zaman GÖR ile birlikte değildir ancak hiatal herni ile birlikte olan GÖRH genelde daha şiddetli seyreder. GÖR hastalarının yaklaşık yarısında kayan tipte hiatus hernisi bulunurken hiatus hernisi olanların ancak 1/3 inde GÖR saptanmaktadır. Uzun segment Barrett metaplazisi (>3cm) olan hastaların %95 inde ve kısa segment Barrett metaplazisi (<3cm) bulunan hastalarında %70 inde hiatal herni bulurken non-eroziv reflü hastalarının %30 unda hiatal herniye rastlanmaktadır (6).
Özofagial klirens
GÖRH da mukozal hasarlanmanın şiddeti reflü materyalinin içeriğine ve özefagus mukozası ile temas süresine bağlıdır. Özofagial klirens (temizlenme) mekanizmaları özefagus mukozasının reflü materyaline maruz kalma süresinin kısalmasını sağlar. Sağlıklı bir insanda bir reflü atağından sonra özefagusa kaçan reflü materyalinin klirensi 3-5 dk. lık bir sürede tamamlanır. Özefagusun primer ve sekonder peristaltizmi, yutulan tükrük, özefagusdaki submukozal glandların bikarbonattan zengin sekresyonları ve yer çekimi özefagial klirensi sağlayan başlıca mekanizmalardır. Sekonder peristaltizm özellikle gece uyku sırasındaki klirensi sağlaması bakımından önemlidir. Özofajitin şiddeti ile özefagusdaki peristaltik aktivitenin zayıflığı arasında pozitif bir ilişki olduğu gösterilmiştir. Gastroözofagial reflü hastalarında ‘inefektif özefagus’ olarak adlandırılan ve özefagusdaki peristaltik dalga amplitüdünün 30mmHg nın altında olduğu bir çeşit özefagus motor fonksiyon bozukluğu tanımlanmıştır. Bu bozukluğun altta yatan sebep mi olduğu yoksa özofajite sekonder mi geliştiği tam olarak bilinmemektedir. Tükrük, hem yüksek miktarda bikarbonat ihtiva etmesi sayesinde özefagusa kaçan asidi nötralize etmekte hem de içerdiği epidermal büyüme faktörü (EGF -Epidermal Growth Factor) nedeniyle epitel rejenerasyonunu hızlandırmaktadır (1,2,6,7).
Mukoza direnci
Özefagus mukozası hem yapısal hem de fonksiyonel özellikleriyle reflünün oluşturacağı hasarlanmaya karşı direnç gösterir ve bu direnç mekanizmaları preepitelial, epitelial ve postepitelial olmak üzere üç ana gurupta incelenebilir. Yapısal bir engel oluşturan epitel yüzeyindeki mukus-bikarbonat-su tabakası, hücre mebranı ve hücreler arasındaki sıkı bileşkeler (zonula okludens-zonula adherens) preepitelial savunma mekanizmaları olup H+ iyonlarının intersellüler aralığa difüzyonuna engel olmak suretiyle etki gösterirler. Özefagusdaki preepitelyal defans mide ve duodenumdaki benzer yapıdan çok daha zayıftır. Preepitelyal defansın özefagusta zayıf oluşu luminal asiditenin direkt olarak yüzey epiteline ulaşması demektir ki bu da peptik ülserli hastaların aksine GÖRH da tedavide kullanılan ilaçların neden daha yüksek dozda ve daha sık aralıklarla alınması gerektiğini bir ölçüde açıklayabilir. Hücre içi ve hücre dışındaki tampon sistemleri (proteinler, HCO3, PO4-3, karbonik anhidraz enzimi) ve H+ iyonunun hücre dışına atılmasını sağlayan iyon değiştirici sistemler (bazolateral membran Na+/H+ ve Na a bağımlı Cl-/HCO3 pompası) ve epitel regenerasyonu gibi özellikler epitelial savunma sistemleri dir. Mukoza için gerekli olan oksijen, HCO3 ve diğer maddelerin mukozaya ulaşmasını ve H+, CO2 ve diğer metabolik artıkların mukozadan uzaklaştırılmasını sağlayan mukoza kan akımımı ise postepitelial defans sistemini oluşturur. Sigara, alkol, çok sıcak içecekler, yüksek oranda tuz ve baharat içeren hipertonik gıdalar, tetrasiklin, doksisiklin, C vitamini, bifosfonatlar (alendronate) ve KCl gibi ilaçlar özefagus mukozasının aside direncini azaltabilirler (1,2,5).
Mide boşalım hızı
Teorik olarak, gecikmiş mide boşalımının gastroözofagial reflüyü artırabileceği düşünülebilir. Artan gastrik volüm TLESR sıklığını ve gastroözofagial basınç farkını artırarak gastroözofagial reflüyü artırabilir. Bazı çalışmalarda GÖR hastalarının yaklaşık 1/3 inde katı maddelerin mideden boşalımında gecikme olduğu saptanmışsa da bu konu halen tam olarak açığa kavuşmamıştır. Mide boşalımı belirgin olarak gecikmiş olan reflü hastalarında tıbbi ve/veya cerrahi tedaviye cevap yetersiz olabilir. Mide ve duodenum tümörleri, duodenuma dışardan bası yapabilecek tümörler, peptik striktüre yol açmış duodenum ülserleri ve şiddetli gastroparezide de tedaviye dirençli gastroözofagial reflünün bulunabileceği unutulmamalıdır (1,5).
Reflü materyalinin toksisitesi
Özefagusa kaçan mide içeriğindeki zararlı maddeler arasında HCL, pepsin, konjuge ve nonkonjuge safra tuzları ve tripsin gibi pankteatik enzimler sayılabilir ancak bunlar içinde en önemlisi ve en zararlı olanı HCL dir. GÖRH da özofajitin şiddeti özefagusun aside maruz kalma süresi ile doğrudan ilişkilidir. Bu ilişkiye rağmen hastaların ancak bir bölümünde mide asit sekresyonu artmıştır. Mide asit sekresyonunun çok fazla olduğu Zollinger Ellison sendromunda reflü özofajiti sık görülür. Pepsin GÖRH da HCL le oluşan hasarlanmayı artırıcı rol oynamaktadır ancak bunun ne derece etkin olduğu tam olarak belirlenmiş değildir. Asit salgilanmasını baskılayan ilaçlar indirekt olarak pepsin aktivitesini de azaltmaktadır. Normalde safra tuzlarının mide suyundaki konsantrasyonu 0.05-0.5mM/L arasında değişebilen ve toksik olmayan seviyelerdedir. Özefagus mukozası için sitotoksik olan seviyeler 5mM/L ve üzeridir. Bununla birlikte toksik olmayan dozlardaki safra tuzları asidik pH da özefagus epiteli içinde birikerek sitotoksik konsantrasyona ulaşabilirler. Mide ve özefagusda safra asidi ve biluribin varlığının kalitatif ve kantitatif olarak ölçümüne olanak sağlayan ambulatuar tekniklerin (Bilitec) kullanılmasıyla bu konudaki bilgiler giderek artmaktadır. Yapılan çalışmalarda reflü materyali içindeki safra asidi miktarı ile özofajitin şiddeti arasında doğru bir ilişki bulunduğu, safra reflüsü belirgin olanlarda striktür ve Barrett metasplazisi gelişiminin daha sık olduğu anlaşılmıştır (Double reflux – double trouble)(1,5,7,8).
Helicobacter pylori (Hp)
Duodenum ülserli hastalarda Hp eradikasyonu yapılmasından sonra GÖRH sıklığının arttığını, Barrett metaplazisi gelişen GÖR hastalarında Hp enfeksiyonu sıklığının daha az olduğunu ve özellikle batı toplumunda Hp enfeksiyonu sıklığındaki azalmayla birlikte GÖRH insidansının arttığını bildiren yayınlardan sonra midedeki Hp enfeksiyonunun GÖRH na karşı koruyucu bir rolü olabileceği düşünülmeye başlanmıştır. Bugün için bu konuda kesin bir görüş birliği yoktur. Hp enfeksiyonu varlığında mide asidinin uzun süreli olarak baskılanması enfeksiyonun şiddetlenmesine, antrumdan korpusa doğru yayılmasına ve sonuçta atrofik gastrit gelişimine yol açabileceğinden uzun süreli tedavi planlanan GÖR hastalarında tedavi öncesinde Hp eradikasyonu yapılması uygun bir yaklaşım gibi görünmektedir.
Hp enfeksiyonu ile GÖRH arasındaki olası ilişkiler kısaca aşağıdaki şekilde sıralanabilir (6,7);
1- Hp enfeksiyonunun GÖRH gelişimine karşı koruyucu etkileri: -Mide asit sekresyonunun azalması; Bakterinin mide korpusunda oluşturduğu kronik gastrit sonucunda gelişebilen atrofik gastrit, midedeki M3 reseptör sayısında azalma, IL-1 sekresyonunda artış vb. sebepler nedeniyle mide asit sekresyonu azalabilir. -Mide asidinin nötralizasyonu; Bakteri tarfından sentezlenen amonyak asidi nötralize ederek mide içi pH yı yükseltir.
2-Hp enfeksiyonunu GÖRH oluşumunu kolaylaştırıcı etkileri:
-AÖS istirahat basıncında ve TLESR sıklığında artış; Kardiadaki Hp enfeksiyonu nedeniyle açığa çıkan sitokinler ve prostoglandinlerin etkisiyle AÖS basıncı azalabileceği ve TLESR sıklığında artış olabileceği ileri sürülmüştür.
-Hipergastrinemi ve asit sekresyonunun artması; Antrum ağırlıklı Hp enfeksiyonu sırasında antrumdaki gastrin salgılayan G hücrelerinin uyarılması ve somatostatin salgılayan D hücrelerinin sayı ve fonksiyonunun azalması mide asit sekresyonunu artırabilir.
-Mide boşalımında gecikme(?); Hp enfeksiyonu sırasında mide boşalımında gecikme olduğu bazı çalışmalarda gösterilmişse de daha sonra yapılan çalışmalarda bu bulgular desteklenmemiştir.
-Özefagus mukozasında hasarlanma ve mukozanın aside duyarlı hale gelmesi; Kardia ve distal özefagusta kolonize olabilen bakteri tarafından oluşturulan sitotoksinler,fosfolipaz ve amonyağın özefagus mukozasını asit etkisine duyarlı hale getirebileceği düşünülmüştür.