Stj.Dr.Gülşah Tezcan, Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı
Hemokromatozis (Herediter hemokromatoz – Kalıtsal hemokromatoz) demir metabolizmasındaki bozukluklara bağlı olarak barsaklardan aşırı demir emilimi ve hipofiz bezi, karaciğer, pankreas ve kalp gibi çoğunluğu hayati öneme sahip organlarda demir birikimi ile karakterize kalıtsal bir hastalıktır. Bu organlarda biriken demir organların yetersizliğine neden olur.
Hemokromatozisin primer ve sekonder olmak üzere iki tipi bulunur. Her iki tip de farklı sebeplerden dolayı ortaya çıkar.
Primer hemokromatozis (PH)
Bu tip hemokromatozise kalıtsal ya da klasik hemokromatozis de denir. Diğer hemokromatozis türüne göre daha sık görülür. PH barsaklardan demir emilimini düzenleyen genlerdeki bozukluk sonucu ortaya çıkar. PH beyaz ırkta en sık görülen genetik anormallik olup her 200 kişiden biri hastalık genini taşımaktadır. PH de söz konusu olan genlere HFE genleri denir [HFE proteini (High Iron Fe) – Human haemochromatosis protein- kodlayan gen). HFE genleri insanda 6.kromozomun kısa kolu üzerinde 6p21.3 lokasyonunda bulunur. Bu genin kodladığı proteinin barsak mukozasında demir emiliminde rol oynayan diğer bir protein olan transferin ve onun reseptörü arasındaki etkileşimin düzenlenmesinde rol oynadığı düşünülmektedir. Bu durum barsaklardan aşırı miktarda demir emilmesine neden olur.
HFE ile ilişkili hemokromatoz resesif (çekinik) geçişli bir hastalık olup hemen daima kuzey Avrupa kökenli insanlarda ortaya çıkar. Hastaların büyük bir çoğunluğunda HFE geninde C28Y mutasyonu sözkonusudur. Hastalığın ortaya çıkması için hem anne, hem de babadan iki bozuk HFE genin alınması gerekir. Sadece bir bozuk HFE geninin alınması durumunda PH taşıyıcılığı sözkonusudur. Taşıyıcılarda genellikle hastalık oluşmamakla birlikte hasta genleri kendi çocuklarına geçirebilirler. Daha nadir olarak bazı hastalarda karışık heterozigot mutasyon (C28Y / H63D) bulunabilir.
PH da vücutta aşırı demir birikimine neden olan patolojik mekanizmalar halen daha tam olarak anlaşılmış değildir. Barsaklardan artmış demir emilimi, demir regülasyonunu sağlayan bir hormon olan hepcidin’in salgılanmasında azalma, HFE proteinlerindeki fonksiyon bozukluğu ve organlarda demir birikimine bağlı doku hasarı ve bağ dokusu artışı (fibrozis) sorumlu tutulmuştur. Bunlar arasında mutant HFE proteininin yol açtığı bozulmuş hepcidin salınımının önemli rol oynadığı düşünülmektedir. Hepcidin karaciğerde yapılan ve barsaklardaki emici hücrelerden demir emilimini düzenleyen bir hormondur.
Sekonder Hemokromatozis (SH)
Sekonder hemokromatozis vücutta demir birikimine neden olan başka hastalıklara veya aşırı dozda demir tedavisine bağlı olarak gelişir. Bazı kan hastalıkları [Aplastik anemi, Akdeniz anemisi (Talasemia major) ve sideroblastik anemi ], uzun süre ve özellikle enjeksiyon yoluyla uygulanan demir tedavisi (tekrarlayan demir enjeksiyonları, kan transfüzyonları, hemodiyaliz vb.) ve kronik karaciğer hastalıkları [ Alkole bağlı kronik karaciğer hastalığı, kronik hepatit B ve C, karaciğer yağlanması (nonalkolik steatohepatit) ] SH e neden olabilen durumlar arasında sayılabilir.
Kimler hemokromatozis gelişme riski altındadır?
Hemokromatoziste başlıca risk faktörü, her biri bir ebeveynden olmak üzere iki bozuk HFE geninin alınmış olmasıdır. Bununla birlikte, bozuk iki gen kopyasına sahip pek çok insan hastalığın bulgu ve belirtilerini göstermeyebilir. Primer hemokromatozis erkeklerde kadınlara oranla daha sık görülür. Yaşlılarda bu hastalığın görülme olasılığı gençlere göre daha fazladır. Genellikle 50 yaşından önce hastalığa ait bulgular ortaya çıkmaz. Belirtilerin 40 yaşından önce ortaya çıkması çok nadirdir. Kadınlarda hastalık bulguları kan kaybının durduğu menapoz sonrasında görülür. Küçük çocuklarda hemokromatozis çok nadirdir. Başka bir risk faktörü de kronik alkol kullanımıdır.
Hemokromatozisin belirtileri nelerdir?
Hemokromatozis, hastaların pek çoğunda herhangi bir şikayete neden olmayabilir. Hastalığa ait belirtiler genellikle orta yaş ve sonrasında ortaya çıkar. Hastalık halsizlik, çabuk yorulma, uykuya meyil, eklem ağrıları, karın ağrısı, libido (cinsel istek) kaybı ve erkeklerde ereksiyon güçlüğü gibi belirtilerle kendisini gösterebilir. Bu bulgu ve belirtilerin pek çoğu diğer hastalıklarda da görülebileceğinden tanıda gecikmelere neden olabilir. Deri renginde bronzlaşma veya koyu gri bir renk oluşması hastalık için tipik olmakla birlikte seyrek görülen bir bulgudur. Karaciğer sirozu gelişen vakalarda dalak büyümesi, kaşıntı, sarılık, karında su toplanması (ascit), bacaklarda şişme (ödem) gibi belirtiler görülebilir (bkz. karaciğer sirozu). Siroz gelişen vakalarda genellikle pankreasta aşırı demir birikimi sonrasında ortaya çıkan insülin yetersizliğine bağlı şeker hastalığı da bulunur (Diabetes mellitus). Diğer klinik bulgular kalpte ve eklemlerde demir birikimi sonrasında ortaya çıkan kalp yetersizliği belirtileri, kalpte ritm bozuklukları (kardiyomyopatiler) ve özellikle el parmak eklemlerinde görülen eklem ağrıları ve eklem deformiteleridir.
Hemokromatozisde tanı nasıl koyulur?
Tipik bulguları, aile öyküsü ve serum demir değerlerinde anormallik olan hastalarda ayırıcı tanıda hemokromatozisin akla gelmesi teşhiste ilk adımdır. Dikkatli alınan bir klinik öykü, fizik muayene ve kan tetkikleri belirtilere neden olabilecek diğer sebeplerin ayırt edilmesine yardımcı olur. Özellikle eklem yakınmaları ve açıklanamayan karaciğer hastalığına ait aile öyküsünün varlığı tanı için önemli bir ipucudur. Serum demiri, demir bağlama kapasitesi, ferritin ve transferin ölçümü ve transferin satürasyonun belirlenmesi yapılması gereken testlerdir. Hemokormatozisde serum ferritin düzeyi ve transferin satürasyonu artmıştır.
Ferritin; vücutta depolanan demir miktarını gösteren bir protein
Transferrin; Serumda demiri taşıyan protein
Transferrin satürasyonu; serum demirinin, demir bağlama kapasitesine oranıdır
Transferrin satürasyonunun erkeklerde %50, kadınlarda ise %45 den fazla olması, serum ferritin seviyesinde artma ve demir bağlama kapasitesinde azalma saptanması durumunda hemokromatoz için genetik testler yapılmalıdır. Hemokromatozisli bireylerin demir yüklenmesi belirtileri olan 1. derece akrabalarında da genetik tarama testleri uygulanmalıdır.
Serum ferritin düzeyi >1000ng/ml ve karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk olan hastalarda karaciğer biyopsisi ile karaciğerden doku örneği alınarak incelenir. Bu testle karaciğerde ne kadar demir biriktiği ve organ hasarına neden olup olmadığı tespit edilebilir. Karaciğer dokusundaki demir miktarının 100umol/g (yaklaşık 5600ug/g) üzerinde olması patolojiktir, (mmol/L x 5,585 = ug/100ml). Benzer bulgular kronik alkol kullanımında da görülebilir. Bu gibi durumlarda karaciğer demir indeksi (Hepatic iron index, HII) ayırıcı tanıda yardımcı olabilir [ HII= Karaciğerdeki demir miktarı (umol/g) / ( yaş x100)]. Alkolik karaciğer hastalığında HII genellikle 2 nin altındayken PH a bağlı karaciğer hastalığı olanlarda bu değer genellikle 5 in üzerindedir. Manyetik rezonans (MR) görüntüleme karaciğerde aşırı demir birikimini gösterebilir.
Hemokromatozisde deride bronz rengi renk değişimi (Internetten alınmıştır)
Hastalığın tedavisinde neler yapılabilir?
Tedavinin amacı vücutta biriken fazla demirin vücuttan uzaklaştırılmasıdır. Bunun için hastadan düzenli olarak kan alınır (Flebotomi). Haftada 1 ünite (nadiren 2 ünite) flebotomi yapılarak vücutta depolanan aşırı demirin uzaklaştırılmasına çalışılır. Bu sıklıkta flebotomiye serum ferritin düzeyi 50ng/ml nin ve transferin satürasyonu %50 nin altına düşünceye kadar devam edilir. Genellikle 4-6 aylık bir uygulama yeterli olur. Daha sonra daha seyrek aralıklarla (yılda 3-6 kez) flebotomi yapılarak idame tedavisi yaşam boyu sürdürülür. Flebotomiyi tolere edemeyen hastalarda vücuttaki demirin bağlayarak atılmasını sağlayan bir ilaç olan desferoksamin kullanılabilir. Bu ilaç daha çok kansızlık (anemi) nedeniyle aşırı demir verilmiş olan hastalarda ortaya çıkan sekonder hemokromatozisin tedavisinde tercih edilir. Hastaların alkol, C vitamini ve kırmızı et alımı kısıtlanmalıdır. Henüz karaciğer sirozu gelişmemiş olan hastalarda bu tedaviyle siroz gelişimi önlenebilir. İleri evrede hastalığı olan hastaların çoğunda tedaviyle siroz, diabet, eklem bulguları ve erektil impotans gibi komplikasyonlarda hafif bir düzelme elde edilebilirse de elde edilen düzelmeler genellikle tatmin edici değildir. Kalp fonksiyonlarında ve deri rengindeki düzelme daha belirgindir. Karaciğer fonksiyon testleri düzelebilir fakat siroz geri dönüşümsüzdür. Karaciğer sirozu olan hastalarda transplantasyon gerekebilir (Bkz. Karaciğer nakli). Tedavide diğer önemli bir konu risk altındaki grup olan hemokromatozisli hastaların birinci derece akrabalarının hastalığa bağlı komplikasyonlar oluşmadan taranmasıdır. Hemokromatozda erken tanı ve tedavi önemlidir. Siroz ve diabet gelişmemiş dönemde tedavi edilen hastalarda genellikle normale yakın bir yaşam süresi beklenir.
Kaynaklar:
1) Crownover BK, Covey CJ.Hereditary hemochromatosis.Am Fam Physician. 2013;87:183-90.
2) Cayley WE Jr.Haemochromatosis.BMJ. 2008;336:506-114
3) Deugnier Y, Turlin B.Pathology of hepatic iron overload.World J Gastroenterol. 2007 21:4755-60.