Mikroskopik Kolit

Stj. Dr. Dilara Mat, Stj Dr Mücahit Atasoy,Prof Dr Ahmet Dobrucalı

Mikroskobik kolit kronik ishalin seyrek olmayan sebeplerinden bir grup hastalığı tanımlamaktadır. Özellikle yaşlılarda görülen kronik ishalin %10-20sinden sorumludur. Hastalarda normal endoskopik görünüme karşın kolon (kalın bağırsak) mukozasından alınan dokunun ışık mikroskobu ve imünohistokimya vb yöntemlerle incelenmesi halinde hastalığa özel bulgular görülerek tanı koyulabildiğinden mikroskobik kolit olarak adlandırılmıştır. Lenfositik kolit ve kollajenöz kolit hastalığın iki önemli alt tipini oluşturur. Bununla birlikte bu iki alt tipin klinik bulguları birbirinden pek farklı değildir.

Hastalık ilk kez 1976 yılında tanımlanmıştır. Önceleri nadir bir hastalık sanılırken toplum bazındaki çalışmalar görülme sıklığının (İnsidens; Bir toplulukta yeni ortaya çıkan olgu sayısı) inflamatuar bağırsak hastalıklarına ulaştığını göstermektedir (Bkz. ülseratif kolit ve Crohn). Prevalansı 100,000 de 5-10 civarındadır (Prevalans; Bir toplulukta mevcut tüm olguların sayısı). Genellikle 60-70 yaş arası kişilerde görülür. Hastalarının yaklaşık ¼ i 45 yaşın altındadır. Bu nedenle kronik ishalli genç hastalarda ayırıcı tanıda yer almalıdır. Kadınlarda görülme sıklığı erkeklere göre fazladır. Kollajenöz kolit orta ve ileri yaşlardaki kadınlarda erkeklere göre 10 kat daha fazla görülürken lenfositik kolit prevelansı erkek ve kadınlarda eşittir. Çocukluk çağında mikroskobik kolit çok nadirdir, ancak literatürde olgu bildirimleri mevcuttur.

ETYOLOJİ

Hastalığın etiyolojisi ve fizyopatolojisi tam olarak bilinmemektedir ve birden fazla etkene bağlı olduğu düşünülmektedir. Genetik yatkınlığı olan kişilerde bağırsak içeriğine (gıdalarla alınan maddeler, bakteri ve bakteri ürünleri vb.) karşı artmış bir yanıt olduğu veya anormal kollajen (bağ dokusu) metabolizmasıyla ilişkisi üzerinde durulmaktadır. Mikroskobik kolit ve otoimmün hastalıklar arasında güçlü bir ilişki olduğu anlaşılmıştır. Lenfositik kolitli hastalarının %20-60’ı ve kollajenöz kolitli hastaların %15-40’ında birlikte başka otoimmün hastalıklar görülmektedir. Yapılan çalışmalar mikroskobik kolit hastalarının %30’unda çölyak hastalığı, ve çölyak hastalığı olan hastaların da %15 inde mikroskobik kolit olduğunu göstermiştir. Diğer ilişkili otoimmün hastalıklar arasında, Graves hastalığı, Hashimato hastalığı, Sjögren sendromu, Sjögren hastalığı,  skleroderma,pulmoner fibrozis, Raynaud hastalığı, tekrarlayan artrit, dev hücreli arterit, sistemik lupus eritematozus, Tip-1 diabet, sarkoidoz, psoriazis, vitiligo, miyastenya gravis ve inflamatuar bağırsak hastalıkları (ülseratif kolit ve Crohn hastalığı) sayılabilir.

Mikroskopik kolit oluşumunda risk faktörleri

Sigaranın mikroskobik kolit oluşumunda bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir. Çeşitli çalışmalarda sigara içenlerde mikroskopik kolit semptomlarının içmeyenlere göre daha erken ortaya çıktığı gözlenmiştir. Daha önceden sigara içip bırakmış olmak bile ikroskopik kolit gelişimi için bir risk faktörüdür. Bakteriyel ve viral ajanların rolü henüz açıklanamamaktadır fakat lenfositik kolit olgularında semptomların ani başlangıcı ve mevsimsel patern enfeksiyöz bir sebebin varlığını düşündürmüştür. Antiromatizmal ilaçlar (Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar, NSAİİ), proton pompası inhibitörleri (PPI), H2 reseptör blokerleri, selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI, Bu guruptaki ilaçlar günümüzde depresyon tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır), statinler (kolesterol düşürücü ilaçlar) ve beta blokerler mikroskobik kolit gelişimiyle ilişkili görülen ilaçlardır. Safra asitlerinin emilim bozukluğu mikroskobik kolitle birlikte olabilir.

PATOGENEZ

Patolojik inceleme mikroskobik kolitin iki tipini ayırt eder: Kollajenöz kolit ve Lenfositik kolit. Bu iki tip birbirinden bağımsız olduğu kadar, birbirine dönüşüm gösterebilir. Kollajenöz kolitte bağırsak iç yüzeyini kaplayan ve mukoza olarak adlandırılan örtünün en dış kısmını oluşturan epitel tabakasının altında (lamina propria) bağ dokusu (kollajen) birikimi ve bu tabakada kalınlaşma görülür. (Lamina propria normalde 7 µm dan incedir; kollajenöz kolitte bu kalınlık 15 µm nun üzerine çıkar ve genellikle 20 ile 60 µm arasındadır. Lenfositik kolitte ise kollajen birikimi olmayıp epitel hücreleri içinde ve lamina propria tabakasında lenfosit olarak adlandırılan beyaz kan hücre infiltrasyonu görülür (Intra epitelial lenfosit, IEL) . Lenfositik kolit tanısı IEL sayısının 20 den fazla olmasıyla koyulur (100 epitel hücresinde 20 den fazla IEL). Epitel hücrelerinin hafifçe yassılaşması, goblet hücrelerinin sayısında azalma ve paneth hücrelerinin sayısında artma hastalığın iki formunda da görülür. Kronik inflamatuar hücre  ilfiltrasyonu (plazma hücreleri, eozinofil ve lenfositler) ve hafif kriptit görülebilir. Mikroskobik kolitin tanısında vakaların çoğunda hematoksilen & eozin ile  boyama yeterlidir. Gereken durumlarda subepitelyal kollajen birikimini vurgulamak için Masson veya trikrom ile boyama, IEL göstermek için CD3 immün boyama yöntemi kullanılabilir.

Figür 1: Kollajenöz kolit. Subepitelyal kollajen band kalınlaşması ve yüzeyel epitelyal değişiklikler.

Figür 2: Lenfositik kolit. Yüze epiteli hücrelerinde yassılaşma ve artmış intraepitelyal lenfositler.

KLİNİK ÖZELLİKLER

Lenfositik ve kollajenöz kolitin semptomları benzerdir ve klinik bulgulara göre ayrılmaları mümkün değildir. İki hastalık da kronik veya tekrarlayan sulu ishale neden olur. Dışkıda kan görülmez. Dışkılarken zorlanma, gece uykudan uyandıran ishal, karın ağrısı ve kilo kaybı ishale eşlik edebilecek diğer belirtilerdir. İshal ciddi olabilir ve dışkılama sayısı günde 20 yi bulabilir. Özellikle yaşlılarda dışkı kaçırma (fekal inkontinans) görülebilir. Hastalık ani başlangıçlı olabilir ve bir bağırsak enfeksiyonunu taklit edebilir. Bazı hastalarda vücudun susuz kalmasına bağlı belirtiler ortaya çıkabilir (Dehidratasyon). Mikroskopik kolit bağırsaktan protein kaybına yol açtığından kanda albümin seviyesi düşebilir ve hastalarda ayak ve bacaklarda şişmeler görebilir (Ödem). Semptomlar seyrek olmayarak ishal ağırlıklı irritabl bağırsak sendromu olarak yorumlanabilir ve tanıda gecikmeye neden olabilir.

Mikroskobik kolit bağırsakta kanser gelişimine yol açan bir hastalık değildir.

Tablo 1: M Olesen et al. Lymphocytic colitis: a retrospective clinical study of 199
Swedish patients. Gut 2004;53:536–541

TANI

Mikroskopik kolit kronik kansız ishali olan her hastada araştırılmalıdır. Tanı kolonoskopi sırasında alınacak mukoza örneklerinin incelenmesi (biyopsi) ve hastalığa özel histopatolojik değişikliklerin gösterilmesi ile konulur. Mikroskopik kolitte bağırsaktaki tutulum yer yer, yama tarzında olabileceğinden kolonoskopi sırasında kalın bağırsağın değişik kısımlarından çok sayıda örnek alınması önemlidir. Bu nedenle kolonoskopiyi yapacak olan hekimin işlemi neden yaptığını bilmesi ve hastanın yakınmaları hakkında bilgi sahibi olması gerekir. İşlem sırasında bağırsağın normal görünmesi nedeniyle biyopsi alınmadığı için tanıda gecikme seyrek olmayarak görülen bir durumdur.

Rutin laboratuvar incelemeleri tanıda yardımcı değildir. Bazı spesifik olmayan olmayan anormallikler olabilir (hafif CRP yükselmesi, eritrosit sedimentasyon hızında artma veya hafif anemi gibi). Mikroskopik kolit bağırsaktan protein kaybına yol açtığından serum albümin seviyesi düşebilir. Dışkı analizinde lökosit, eritrosit, yağ, kan, parazit vb görülmez ve dışkı kültüründe spesifik bir ajan üremez. Dışkıda kalprotektin artmıştır, bazı olgularda dışkı kalprotektin düzeyi 800 – 1000 micg/g düzeyine ulaşabilir (Kalprotektin nötrofil olarak adlandırılan beyaz kan hücrelerinde bulunan kalsiyum ve çinko bağlayıcı bir proteindir. İltihap (inflamasyon) alanına göç eden nötrofillerden yoğun olarak salındığı için inflamasyon varlığında ortamdaki miktarı artar. Bu özelliğinden dolayı sindirim sisteminde bağırsaklardaki her türlü inflamasyonunun gösterilmesinde ve tedaviye cevabın izlenmesinde dışkıda kalprotektin ölçümü sık olarak kullanılan bir yöntemdir. Normal dışkıdaki kalprotektin miktarı 50micg/g altındadır). Mikroskopik kolit bağırsaktan protein kaybına yol açtığından dışkıda alfa-1 antitripsin artmıştır. Klinik olarak mikroskobik kolit düşünüldüğü halde histopatolojik bulguların tanıyı desteklemediği olgularda laksatif ilaç kullanım alışkanlığı da akla gelmelidir.

Radyolojik ve endoskopik incelemeler genellikle normaldir. Kolonoskopide eritem, ödem ve ince vasküler oluşumlar gibi minimal mukoza değişiklikleri gözlenebilir.

Tablo 2. Farklı mikroskopik kolit tiplerinde histolojik özellikler

TEDAVİ

Tedaviye başlamadan önce mikroskobik kolite neden olabileceği düşünülen ilaçların ve sigaranın kesilmesi gerekir. Antidiyaretik ilaçlar (ishal durudurucu ilaçlar; loperamid, difenoksalat+atropin sülfat kombinasyonları vb.) hafif olgularda semptomatik yarar sağlayabilir. Hafif olgularda 5-ASA  (5 Asetil salisilik asit) ve/veya BSS (Bizmut subsitrat) tedavisine yanıt alınabilir. Bu nedenle  hafif olgularda bazı hekimlerce ilk tedavi seçenekleri olarak tercih edilebilirler. Bağırsaklarda safra asitlerini bağlayarak etkisiz hale getiren bir ilaç olan kolestramin dirençli olgularda tedaviye eklenebilir. Antibiyotiler ve probiyotikler genellikle etkisizdir. Randomize kontrollü çalışmalar mikroskobik kolit tedavisinde en iyi sonuçların bir çeşit kortizon olan  budesonid ile alındığını göstermektedir. Budesonid tedavisine yanıt alınamayan veya tedaviyi tolere edemeyen olgularda immunomodülatör ajanlar (Azatiyopurin ve Anti-TNF ilaçlar) denenebilir. Hasta için hangi tedavinin uygun olacağına doktoru karar verecektir. Klinik bulguların düzelmesi ve dışkıda kalprotektin düzeyinin azalması tedaviye yanıt alındığının göstergeleridir, tedaviden sonra erken dönemde kolonoskopinin tekrarlanmasına genellikle gerek yoktur. Tıbbi tedaviye yanıt alınamayan ciddi mikroskobik kolit hastaları için kolonun çıkarılması (kolektomi) şeklinde bir cerrahi tedavi düşünülebilir ancak günümüzde tıbbi tedavi olanaklarının geniş olması sebebiyle cerrahi tedavi endikasyonu sınırlıdır.

Budesonid

Budesonid bağırsaklarda lokal olarak etki gösteren bir kortikosteroiddir. Özellikle ince bağırsakların son kısımları ve kalın bağırsağın ince bağırsakla birleştiği ilk kısımlarında etkilidir. Bu özelliği nedeniyle bu bölgeleri tutan Crohn hastalığının tedavisinde de sıklıkla kullanılır. Bağırsaklardan emildikten sonra karaciğerde yüksek oranda (%85-90) elimine edilir ve sistemik dolaşıma çok az miktarda geçer. Bu nedenle klasik kortikosteroidlerin uzun süreli kullanımında ortaya çıkan ödem, kıllanma, akne vb cilt lezyonları, kemik erimesi, hipertansiyon, katarakt, enfeksiyon, diyabet gibi yan etkiler budesonid tedavisinde çok daha hafif şiddette görülür veya görülmez. İlaç ağız yoluyla günde 3-9mg/gün dozunda kullanılır ve genellikle 3-15 gün içinde klinik yanıt elde edilir. Etkin olan en düşük dozda kullanımı tercih edilmelidir. Bu nedenle tedaviye düşük dozda başlanıp alınan klinik yanıta göre doz artırımı yapılması uygun bir yaklaşımdır. Tedavi sonrasında doz azaltılmasının da tedricen ve uzun sürede yapılması nüks olasılığını azaltır. Lenfositik kolitte tedaviye yanıt daha geç olabilir. Tedavinin kesilmesiyle hastalık nüksedebilir. Nüks çoğunlukla ilacın kesilmesinden sonraki ilk 3 ay içerisinde ortaya çıkar. Bu nedenle düşük dozda uzun süreli tedavi gerekebilir. Genel olarak bakıldığında mikroskobik kolit prognozu iyi olan bir hastalıktır. Hastaların %70 – 100 ünde tedaviye yanıt alınmakta ve tam remisyon elde edilebilmektedir. Hastaların 1/3 inde idame tedavisine gerek duyulur.

Tablo 3. Mikroskopik kolitin kapsadığı durumlar

Kaynaklar

1- Munch A, Aust D, Bohr J, et al. Microscopic colitis: Current status, present and future challenges: Statements of the European Microscopic Colitis Group. J Crohn’s Colitis 2012;6(9):932-45.

2- Güçlü M, Serin E. Mikroskopik kolit. Güncel gastroenteroloji,2004, 8;2:104-110.

3- Miehlke S, Madisch A, Kupcinskas L, et al. Budesonide is more effective than mesalamine or placebo in short-term treatment of collagenous colitis. Gastroenterology 2014;146(5):1222-30. Kitapla değiş

4- Esteve M, Mahadevan U, Sainz E, et al.Efficacy of anti-TNF therapies in refractory severe microscopic colitis. J Crohn’s Colitis 2011;5(6):612-18.