Otoimmün pankreatit

Stj Dr Nedim Turan Özdil, Stj Dr Emre Bedel, Prof.Dr Ahmet Dobrucalı

Otoimmün pankreatit, otoimmün etyolojiye bağlı gelişen nadir bir  kronik pankreatit formudur.Kronik pankreatitlerin %3-5 inden sorumludur. İlk kez 1960’larda tanımlanmasına rağmen ancak 1995’ ten sonra, son 20 yıldır  üzerinde durulmaya başlanmış olan bir hastalıktır. Erkeklerde ve orta yaş üzerinde daha sık görülür. 50-70 yaş aralığında daha sık karşılaşılmakla birlikte literatürde 10 yaşında bir olgu bildirilmiştir.

Hastalık sklerozan pankreatit ve nonalkolik destrüktif pankreatit olarak da isimlendirilir. Sadece bir pankreas hastalığı olarak ortaya çıkabildiği gibi başka otoimmün hastalıklarla da birlikte olabilir.

Otoimmun pankreatitin birlikte görülebileceği diğer hastalıklar arasında;

• Primer sklerozan kolanjit
• Primer biliyer siroz
• Retroperitoneal fibrosis
• Romatoid artrit
• Sarkoidoz
• Glomerulonefrit
• Sjögren sendromu sayılabilir.

PATOLOJİ

Otoimmun pankreatitin 4 temel histolojik bulgusu vardır;

– Lenfoplasmositer iltihabi hücre infiltrasyonu
– İnterstisyal fibrozis (bağ dokusu gelişimi, sertleşme)
– Periduktal inflamasyon (salgı kanalları çeresinde iltihaplanma)
– Periflebit (Küçük toplar damarlarda –venüller- iltihaplanma)

Pankreastaki kan damarları (venüller) ve enzim kanalları çevresinde yoğun lenfoplazmositer iltihabi hücre infiltrasyonunun oluşturduğu kronik inflamasyon (yangı) ve fibrosis (bağ dokusu gelişimi ve sertleşme) sonucunda ortaya çıkan bir kronik pankreatit çeşididir (Bkz. Kronik pankreatit). İnflamasyon ve fibrozis nedeniyle pankreas büyük ve sert kıvamdadır.

Otoimmün pankreatit, pankreası diffüz (yaygın) olarak etkileyebileceği gibi bazen pankreasın sadece bir kısmını tutabilir, bu durum fokal pankreatit olarak adlandırılır. Bu durumda hastalık pankreas kanserini taklit eden bir kitle şeklinde görülebilir. Bu durum en sık pankreasın baş kısmında görüldüğü için pankreas kanseri ile ayırım pratikte güçlük yaratabilir. Hastaların %80’inde inflamasyon pankreasın baş kısmını tutar ve genellikle ana safra kanalını etkiler. Pankreas dokusu sertleştiği için pankreasın baş kısmı içinden geçen safra kanalını sıkıştırarak safra akımının engeller ve sarılık yapabilir (Tıkanma sarılığı). Ana safra kanalı duvarındaki kalınlaşma, inflamasyon ve fibrozis safra kesesinde ve safra yollarının diğer kısımlarında da oluşabilir. Bu bölgeye komşu lenf bezlerinde büyümeler görülebilir. Bu bilgilerden anlaşıldığı gibi otoimmun pankreatitin oluşturduğu bu belirtiler panreas kanserinde de sıklıkla görüldüğünden hastalığı kanserden ayırmak güç olabilir.

Otoimmun pankreatitin klinik ve histolojik olarak kısmen farklı olan iki tipi tanımlanmıştır;

Tip 1 Otoimmün Pankreatit:

Tip 1 otoimmün pankreatitli hastalar sıklıkla daha yaşlıdır (>50) ve erkeklerde daha sık görülür. Serum IgG4 düzeyleri yüksektir. Bu grupta tedavi sonrasında nüks daha fazladır. Pankreas dışı organlara ait otoimmün hastalıklar tip 1 otoimmün pankreatitte daha sık görülür (yukarıya bakınız).

Tip 2 Otoimmün Pankreatit:

Tip 1 e göre daha genç popülasyonda ve her iki cinste benzer sıklıkta görülür. Bu tipte serum IgG4 seviyesinde artış belirgin değildir ve diğer otoimmun hastalıklar eşlik etmez. IgG4 negatif otoimmun pankreatit olarak ta adlandırılır. Daha çok pankreasa spesifik bir hastalık gibi davranır. Tip 2 otoimmun pankreatitte inflamatuar bağırsak hastalığı (ülseratif kolit) sık görülür. Bu tipte karın ağrısı daha şiddetli olabilir. Tip 1 otoimmun pankreatitin aksine bu tipte tedavi sonrasında nüks seyrektir. Kanda eozinofili ve IgE yüksekliği görülebilir.

KLİNİK BULGULAR

Genellikle çok şiddetli olmayan tekrarlayan karın ağrısı, sarılık, iştahsızlık ve kilo kaybı gibi pankreastan kaynaklanansemptomlarla ortaya çıkar. Bazen kronik pankreatite bağlı komplikasyonlar hastalığın ilk belitilerini oluşturabilir (Bkz. kronik pankreatit). Örneğin diyabet (şeker hastalığı) veya yağlı ishal hastalığın ilk bulgusu olabilir. Otoimmun pankreatitli hastalarda diyabet diğer nedenlere bağlı kronik pankreatitlere göre daha sık görülür (%60-80). Tanı konduğunda hastaların yaklaşık yarısında diyabet mevcuttur.Otoimmun pankreatitin yukarda bahsedilen diğer otoimmun hastalıklara eşlik ettiği hallerde bu hastalıklara ait klinik bulgular daha baskın olabilir. Genellikle hastalarda alkol kullanım öyküsü bulunmaz.

Otoimmun pankreatitte aşağıda sıralanan pankreas dışı hastalıklara ait bulgular görülebilir;

• İnflamatuvar bağırsak hastalığı (sıklıkla ülseratif kolit); Kanlı ishal
• Otoimmün sklerozan kolanjit; Sarılık
• Akciğerde nodüller, adenopati ve infiltrasyonlar; Öksürük, nefes darlığı
• Sjögren sendromu; Ağız ve göz kuruluğu
• Retroperitoneal fibrosis; İdrar yollarında daralma
• Safra kanallarında uzun segment daralmalar; Sarılık
• Tübülointerstisyel nefrit; Kronik böbrek hastalığı
• Otoimmün tiroidit; Tiroid bezi yetersizliği

Otoimmun pankreatit ve diğer etyolojilere bağlı pankreatitlerde klinik  bulgular

TEŞHİS

Laboratuvar bulguları

Serum amilaz ve lipaz düzeyleri aralıklı veya devamlı olarak hafif-orta seviyede yüksek bulunabilir, ancak pankreas enzimlerindeki artış otoimmün pankreatit için spesifik değildir. Kanda IgG4 (*) seviyesi artmıştır. Otoimmün pankreatitten şüphelenilen olgularda IgG4 düzeyinin ölçülmesi önemlidir Sağlıklı insanlarda IgG4, kandaki immünglobulinlerin %5-6’sını oluşturur. Otoimmün pankreatit için IgG4 düzeyinin normale (2,5-140 mg/dL) göre iki kat artışı teşhiste önemli bir bulgudur. IgG4 ölçümü otoimmun pankreatitin pankreas kanserinden ayrımında kullanılabilir. 140 mg/dl üzerindeki IgG4 seviyelerinin otoimmün pankreatit ve pankreas kanseri ayırımındaki duyarlılığı %95, özgüllüğü %97 olarak bulunmuştur. IgG4 seviyesinin 280mg/dl den fazla olması tanıda daha kıymetlidir. Ancak IgG4 düzeyindeki yükseklik pankreas kanserini dışlamada herzaman yeterli olmayabilir.Bu değerin seçilmesinin nedeni, pankreas kanserlerinin %10’unda IgG4 seviyesinde normale göre iki kattan daha az artış görülebilmesidir. Serum IgG4/IgG oranının 0,11 den yüksek olması tanıda yardımcı olabilir.

(*) IgG: Vücudumuz virüs, bakteri, parazit ve toksin gibi antijenlerle mücadele etmek için antikor (immunoglobulin, Ig ) adı verilen bağışıklık sistemi elemanları üretir. Immunglobulinler bakteri ve virüs iltihaplarına karşı vücudumuzu koruyan ana elemanlardır. Her farklı antijen için üretilen farklı bir antikor vardır. İmmunglobulinlerin IgA, IgG, IgM ve IgE olmak üzere dört çeşidi bulunur. IgG ise dört alt guruptan oluşur; IgG1 (%65), IgG2 (%25),IgG3 (%6) ve IgG4 (%3). IgG vücutta en fazla bulunan antikor türüdür ve antikorların %75-80’ini oluşturur. IgG tüm vücut sıvılarında bulunur. IgG ve IgM gibi antikorlar vücudun hastalık hafızasını da oluştururlar. Yani özel bir tip antijen için bir kez üretilen antikor, vücut o antijenden kurtulduktan sonra da bir süre varlığını devam ettirir. Antijen tekrar vücuda girecek olursa antikorlar ne ile mücadele ettiklerini hatırlar ve hızlı şekilde savunmaya geçerler. Bazı kronik hastalıklarda kanda IgG düzeyleri artar (otoimmun hepatit, karaciğer sirozu, kronik romatizmal hastalıklar, kan hastalıkları, otoimmun pankreatit vb) ve bu özellik hastalığın teşhisinde ve tedaviye alınan yanıtın izlenmesinde yardımcı olur.

Görüntüleme yöntemleri

Karın üst yarısında sırta vurabilen ve genellikle şiddetli olmayan ağrı ve sarılıkla başvuran hastalarda genellikle yapılan ilk görüntüleme yöntemi ultrasonografidir. Ultrasonografide pankreasta yaygın genişleme, pankreas tümörünü taklit eden kitle benzeri görünüm, karaciğer içi ve dışı safra yollarında genişleme görülebilir. Alkolik pankreatitin aksine otoimmun pankreatitte pankreasta kireçlenme (kalsifikasyon) görülmez. Doppler ultrasonografi pankreastaki lezyonun damarsal yapısını göstermek açısından faydalı olabilir. Pankreastaki herhangi bir iltihabi oluşum genellikle normal pankreas dokusu ile benzer damarlanma (izovaskülarizasyon) gösterirken, pankreas tümörleri genellikle hipovaskülerdir (daha az damarlanma). EUS (Bkz. Endosonografi) otoimmun pankreattit teşhisinde hem görüntüleme hem de biyopsi alma imkanı sağladığından teşhiste sıklıkla kullanılan bir yöntemdir. EUS nin bir tipi olan CE-EUS (Contrast enhanced EUS) de tümör – inflamasyon ayrımı daha kolay yapılabilir. Bilgisayarlı tomografide, hastaların yaklaşık yarısında pankreasta sosis benzeri düzenli bir genişleme görülürken, bir kısmında da fokal genişlemeler ya da kitle oluşumu izlenebilir. Ayırıcı tanıda yer alan en önemli hastalık hiç kuşkusuz pankreas kanseridir. ERCP (Endoscopic retrograd cholangio pancretography, Bkz ERCP) pankreas ve safra kanallarının görüntülenmesinde kullanılan bir yöntemdir ve teşhiste yardımcı olur. Otoimmun pankreatitte diğer tip pankreatitlerin aksine pankreas kanalı genişlememiş, aksine yer, yer daralmıştır. Otoimmun pankreatit tanısında ERCP’de ana pankreatik kanalda fokal, segmental ya da yaygın düzensiz daralma olması ve bu daralmanın kortizon tedavisi ile gerilemesi önemli bir tanı kriteridir.

Otoimmun pankreatit (solda) ve alkolik kronik pankreatitin (sağda)  bilgisayarlı tomografide görünümleri. Alkolik pankreatitte pankreas kanalındaki genişlemeye ve kanal içinde kalkül
oluşumuna dikkat ediniz.

Otoimmun pankreatitte PET de yoğun tutulum pankreas kanseri ile ayrımda güçlük yaratabilir.

Teşhis kriterleri

İlk ortaya atılan tanı kriterleri Japon pankreas derneğine aittir. Günümüzde bu tanı kriterlerine destekleyici olarak, serum IgG4 düzeylerinde artış (yukarıya bakınız) ve steroid tedavisine verilen yanıt da eklenmektedir.Ayırıcı tanıda en önemli nokta pankreas kanseriyle otoimmun pankreatit ayrımıdır. Ayrım yapılamayan olgularda pankreas biyopsisi teşhis için gerekli bir yöntem olup, IgG4 pozitif plazma hücre infiltrasyonunun pankreas ve etkilenen diğer organlarda saptanması teşhisi destekler.

Japon Pankreas Derneği’nin (JPD) otoimmün pankreatit tani kriterleri;

1. Görüntüleme yöntemleri: Ana pankreatik kanalda duvar düzensizlikleri ve daralma (pankreatik kanalın 1/3’ünden fazlasında) ve pankreasta genişleme.
2. Laboratuvar: Serum IgG4 düzeylerinde artış ya da otoantikor pozitifliği (ANA ve RF gibi).
3. Histopatoloji: IgG4 pozitif Lenfoplazmositik infiltrasyon ve yoğun fibrozis.

Tanı için birinci kriter + ikinci ya da üçüncü kriterlerden en az biri birlikte bulunmalıdır.

Pratrikte kullanılan bir diğer kriter HISORT sistemidir. Bu sistem JPD kriterlerine benzer ancak daha ayrıntılı bir değerlendirme söz konusudur;

1 – Histoloji (H) (Mikroskopik bulgular)

– Tanısal (herhangi biri):

a) Pankreatik histoloji; obliteratif flebit ile birlikte periduktal lenfoplazmositik infiltrasyon

b) Pankreasta lenfoplazmositik infiltrasyonla birlikte belirgin IgG4 pozitif plazma hücresi bulunması

– Destekleyici (herhangi biri)

a) Pankreas dışı bir organda lenfoplazmositik infiltrasyonla birlikte belirgin IgG4 pozitif plazma hücresi bulunması

b) Pankreasta lenfoplazmositik infiltrasyonla birlikte fibrozis olması

2 – Imaging (I) (Görüntüleme)

– Tipik bulgular:

BT/MR: Pankreasta diffüz büyüme

ERCP: Pankreas kanalında yaygın düzensizlik ve striktür

–Atipik bulgular: Pankreatit, fokal pankreatik kitle, fokal pankreatik kanal striktürü,

pankreatik atrofi, pankreatik kalsifikasyon

3 – Seroloji (S) (Kan testleri)

Serum IgG4 düzeylerinde artma

4 – Diğer Organ tutulumu (O)

Hiler/intrahepatik bilier striktürler, persistan distal bilier striktür, parotis/ lakrimal gland tutulumu, mediastinal LAP, retroperitoneal fibrozis

5 – Response to steroid tedavi (R) (Kortizon tedavisine cevap)

Steroid tedavisi ile pankreatik/ekstrapankreatik bulguların iyileşmesi/belirgin düzelme göstermesi

Otoimmun pankreatit bazen primer sklerozan kolanjitle (Bakınız PSK) karışabilir ve her iki hastalıkta da sarılık ve safra yolu tutulumu olduğundan ayrım güç olabilir. Ayırıcı tanıda kolanjiyografik bulgular önem taşır (Kolanjiografi; Safra yollarının görüntülendiği radyolojik yöntemler, MRCP ve ERCP ). Safra yollarında segmental daralmalar (striktür), genişlemeler, uzun segmenti tutan daralmalar ve distal ana safra kanalında daralma otoimmün pankreatitte görülürken primer sklerozan kolanjitte tipik budanmış ağaç görünümü saptanır. Ayırıcı tanıda diğer önemli bir bulgu kortikosteroid tedavisine yanıttır. Otoimmün pankreatit steroid tedavisine sıklıkla iyi yanıt verir. PSK de kortikosteroide yanıt genellikle alınmaz. Serum IgG4 düzeyi de ayırıcı tanıda yardımcı olabilir, ancak PSK li hastaların bir kısmında da IgG4 düzeyinde artış olabileceği unutulmamalıdır.

TEDAVİ VE PROGNOZ

Otoimmun pankreatit tedavisinde ilk seçilecek ilaç kortikosteroidlerdir. Kortizon tedavisi genellikle kalıcı bir klinik ve radyolojik remisyon sağlar. Kortizon tedavisi ile IgG4 seviyesi düşer ve pankreatik kanallardaki daralmalar kaybolur. Bu amaçla genellikle tercih edilen ilaç prednizolondur. 0.5mg/kg/gün dozunda tedaviye başlanarak 6-8 hafta sürdürülür, daha sonra doz haftada 5 mg azaltılarak tedavi sonlandırılır. Hastaların büyük bir kısmı 2-3 aylık kortikosteroid tedavisi ile uzun dönemli remisyona girer, ancak bazı hastalarda nüks gelişebilir. Bu hastalarda daha uzun süreli idame tedavisine gerek duyulur. Tedavi yanıt bazen gecikebilir ve dört aya kadar uzayabilir. Tedavi sırasında hastalar serum IgG4 seviyesil ve radyolojik görüntüleme yöntemleriyle değerlendirilmelidir. Kortizon tedavisine yeterli yanıt alınamayan ve sık nüks izlenen hastalarda immunomodülatör olarak adlandırılan ilaçlar tedaviye ilave edilir (Azothiopurine vb.). Otoimmün pankreatit tanısı ile kortizon tedavisi verilen pankreatik kitlesi olan hastalarda, görüntüleme yöntemleri ile 2-4 hafta içinde tama yakın rezolüsyon sağlanamadığında malignite açısından dikkatli olunmalıdır. Hastalıkla ilgili bilgiler nisbeten yeni olduğu için hastalığın uzun dönemdeki prognozu konusundaki bilgiler sınırlıdır.

KAYNAKLAR

1- Finkelberg DL, Sahani D, Deshpande V, Brugge WR. Autoimmune Pancreatitis. N Engl J Med 2006; 355: 2670–6.
2- Kim K-P, Kim M-H, Kim JC, et al. Diagnostic criteria for autoimmune chronic pancreatitis revisited. World J Gastroenterol 2006; 12: 2487–96.
3-Okazaki K, Chiba T. Autoimmune related pancreatitis. Gut 2002; 51: 1–4.
4-Kamisawa T, Tu Y, Egawa N, et al. Sclerosing cholecystitis associated with autoimmune pancreatitis. World J Gastroenterol 2006; 12: 3736–9.