Prof.Dr.Ahmet Dobrucalı
Karaciğer
Karaciğer vücudumuzdaki en geniş organımızdır. Karın boşluğunun sağ üst kısmında kaburgaların arkasında ve diaframın altında yerleşmiştir. Karaciğer vücudumuz için yaşamsal önemi olan bir çok görevin yerine getirilmesinde önemli rol oynar ve kendi kendini yenileme yeteneğine sahiptir. Karaciğerin görevlerinden bazıları aşağıda görülmektedir.
Hepatit nedir?
Karaciğerde meydana gelen iltihabı reaksiyon tıp biliminde hepatit (hepatitis) olarak tanımlanır. Hepatit A, Hepatit B ve Hepatit C virüsleri olarak bilinen hepatit virüsleri, bakteriler, çeşitli ilaçlar, uzun süreli alkol kullanımı, otoimmun hastalıklar ve çeşitli endüstriyel maddelere maruz kalmak hepatit oluşmasına yol açabilir. Sebebi ne olursa olsun oluşan hepatit karaciğer hücrelerinde hasarlanmaya neden olur ve iltihap uzun sürdüğünde karaciğer sirozu gibi kalıcı hasarların oluşmasına yol açar. Hepatit 6 aydan uzun sürdüğünde kronik hepatit olarak adlandırılır.
Hepatit C nedir?
Hepatit C, hepatit C virüsü (HCV) ile oluşan karaciğer iltihabıdır. Hepatit A vakalarının hemen hepsi ve hepatit B vakalarının büyük bir kısmı akut bir infeksiyon oluşturduktan sonra tamamen iyileşir ve vücutta antikor olarak adlandırılan koruyucu maddeler oluşmasına yol açarak aynı virüsle tekrar hastalanmanın önüne geçilir. Hepatit C ise vücuda girdikten sonra yapısal özelliklerini sık olarak değiştirdiğinden dolayı vücudun bağışıklık sistemi tarafından tanınması ve ortadan kaldırılması daha güçtür. Hepatit C virüsüne karşı kanda oluşan antikorlar A ve B hepatitinde olduğunun aksine hastalığı tedavi edici veya koruyucu özellikte değildirler. Bu nedenle HCV ile enfekte kişilerin büyük bir çoğunluğunda (%85) kronik C hepatiti gelişir. Hepatit C nin karaciğerde oluşturduğu hasarlanma yavaş ilerlediğinden karaciğer sirozunun oluşması için geçen süre 20-30 yılı bulabilir. Bu nedenle HCV ile enfekte olmuş hastaların büyük bir kısmı virüsü kanda taşıdıkları halde uzun yıllar hiç bir belirti ortaya çıkmadan yaşamlarını sürdürüler. Hepatit C virüsünün kabaca 6 ayrı tipi (genotip) bulunmaktadır. Genotip 1(a ve b), 2 ve 3 en sık görülen tiplerdir. Hastalığın gidişi ve tedaviye alınacak yanıt virüs tipine göre farklılık gösterdiğinden teşhiste ve tedaviden önce genotip tayini yapılmalıdır. Genotip 2 ve genotip 3 virüs tipleri, genotip 1 virüs tipine göre tedaviye daha iyi cevap verir. Genotip 1 de mevcut tedavilere yanıt oranları %40 lar civarındayken diğer genotiplerde bu oran %90 a yükeslmektedir.
Bu gün dünyada 150 milyon insanın HCV ile enfekte olduğu bilinmektedir. Batı ülkelerinde toplumda HCV sıklığı %1.6 civarındadır. 2007 yılı itibariyle HCV tedavisi için harcanan paranın 4 milyar dolara ulaşması beklenmektedir. HCV, bu virüsle enfekte kişilerin kanları ve bunlardan yapılan kan ürünleri ve enfekte iğne vb. tıbbi cihazlarla temas edilmesi ile bulaşır. 1980 li yıllardan önce kan ve kan ürünleri HCV varlığı bakımından araştırılmadığı için kan transfüzyonu yapılan hastalar HCV bulaşımı yönünden daha yüksek bir riske sahipken günümüzde kan merkezlerinde alınan kanlar rutin olarak HCV yönünden test edildiğinden bu olasılık hemen yok denecek kadar azalmış ve virüsün kan veya kan ürünlerinin transfüzyonu ile yayılımı büyük ölçüde ortadan kalkmıştır. Bununla birlikte düzenli olarak kan veya kan ürünü verilmesi gereken bir hastalığı olanlar (Hemofili gibi.), hemodiyaliz hastaları, damar yolu ile uyuşturucu ilaç kullananlar (ortak iğne kullanımı), korunmasız ve değişik partnerle seks yapma alışkanlığı olanlar ve sağlık çalışanları bekleneceği gibi HCV virüsü bulaşımı yönünden normal topluma göre artmış bir riske sahiptirler. Hepatit C nin özellikle güney Asya toplumlarında daha sık görüldüğü bilinmektedir. Yukarıda bahsedilen değişik bulaş yollarına rağmen Hepatit C hastalarının yaklaşık %40 ında hastanın virüsü nasıl aldığını anlamak mümkün olmamaktadır. Bu gözlem virüsün toplu yaşam sırasında muhtemelen başka yollarla da bulaşabileceğini düşündürmektedir.
Hepatit C virüsü (temsili resim ve elektron mikroskopunda görünüşü)
Hepatit C nin belirtileri nelerdir?
Hepatit C li hastaların büyük bir kısmında virüsün alınmasından sonra ve hastalığın erken dönemlerinde hastalığa ait bir belirti bulunmaz. Bazı hastalarda virüsün vücuda girmesinden 15 gün ila 6 ay arasında değişebilecek bir süre sonra soğuk algınlığına benzer ve 1-2 hafta kadar sürebilen bir tablo, eklem ağrıları, halsizlik, iştahsızlık, ve bulantı görülebilir. Bu arada kronik hepatit C enfeksiyonunun karaciğer hasarı dışında vücutta deri, böbrekler, tükürük bezleri, göz sorunları ve bazı romatizmal sorunlara yol açabileceği de unutulmamalıdır. Esansiyel mikst krioglobulinemi [serumda RF (roma faktör) oluşumu, deri döküntüleri, vaskülit, periferel nöropati ve glomerulonefrit gibi değişik belirtiler oluşturabilen bir immun kompleks hastalığı], fokal lemfositik siyaladenit, otoimmun tiroidit, profiria cutanea tarda, lichen planus ve kornea ülseri (Mooren ülseri) kronik hepatit C virüs enfeksiyonu seyrinde görülebilecek karaciğer dışı komplikasyonlardır.
Rutin kan testlerinde ALT ve AST olarak adlandırılan karaciğer enzim seviyelerinde yükselme saptanır (bkz karaciğer fonksiyon testleri). Daha sonra yapılacak testlerle kanda HCV olup olmadığı anlaşılır. Bu amaçla yapılan testler kanda HCV ne karşı gelişen antikorların saptanması (Anti-HCV antikorlar) ve HCV RNA miktarının ölçülmesidir. HCV pozitif bulunan vakalarda mutlaka genotip tayini yapılmalıdır. Anti- HCV antikorlar virüsün vücuda girmesinden ancak 3-6 ay sonra pozitifleşeceğinden hastalığın erken döneminde bu testle sonuç alınamayabilir. HCV-RNA ölçümü ise virüsün kandaki miktarının anlaşılmasınıda sağlayan daha duyarlı bir test olup virüsün alınmasından sonra bazen 15 gün kadar kısa olabilen bir süre içinde pozitifleşebilir ve erken tanıda yardımcı olur. HCV-RNA miktarı tedaviden önce ve sonra ölçülerek tedaviye alınan yanıt değerlendirilir.
Kronik Hepatit C
Hepatit C nin ciddiye alınmasındaki en önemi sebeplerden biri virüsü alanların büyük bir çoğunluğunda (>%80) kronik C hepatitinin gelişmesi, hastaların büyük bir kısmında olayın başlangıcının sessiz olması ve bu nedenle de hastalığın erken dönemde teşhis edilememesidir. Virüsün erişkin yaşta alınması, kronik alkol kullanımı, aşırı kilo ve HIV pozitifliği kronikleşme riskini artırır. Hastalığın geç döneminde halsizlik ve çabuk yorulma en sık görülen belirti olup karaciğer sirozu geliştiğinde başka ilave bulgular ortaya çıkar (Bkz. Karaciğer sirozu). Karaciğer enzim seviyelerindeki (ALT, AST) yükselmenin derecesi ile karaciğerdeki iltihabın şiddeti arasında herzaman doğru bir ilişki olmayabilir, yani karaciğer enzim seviyeleri normal veya hafif yüksek olan bir hastada karaciğerdeki iltihap şiddetli olabilir ( Bunu akside mümkündür, karaciğer enzim seviyeleri yüksek düzeylerde olan bazı hastalarda karaciğerdeki iltihap hafif derecede olabilir). Bu nedenle HCV ile infekte hastalarda karaciğerdeki hasarlanmanın şiddetinin anlaşılması için genellikle karaciğer iğne biyopsisi yapılmasına ihtiyaç duyulur. Karaciğer iğne biyopsisinde lokal anestezi altında karaciğerden ince bir iğne ile doku örneği alınır. Alınan doku örneğinin histopatolojik incelenmesi ile karaciğerdeki iltihabın derecesi ve siroz gelişip gelişmediği anlaşılır. Kronik C hepatitli hastaların % 20 kadarında zamanla (Ortalama 25-30 yıl içinde) karaciğer sirozu gelişmekte ve bunlarında küçük bir kısmında karaciğer kanseri oluşmaktadır (Yıllık %3-5). Alkol kullanımı ve karaciğer sirozu oluşması kronik hepatit C de karaciğer kanseri gelişime riskini artırır.
HCV enfeksiyonunda siroza gidiş hepatit B virüsüne göre daha yavaş olmakta, bu süre 10 ila 30 yıl arasında değişebilmektedir.
Hepatit C nin bulaşma yolları
Tedavi
Hepatit C tedavisinde hasta ve hekim birlikte uyum içinde hareket ederek uzun süreli bu tedaviyi tamamlamaya gayret etmelidir. HCV ile infekte olan kişilerin alkol kullanmamaları gerekir. Hastalar herhengi bir nedenden dolayı almaları gereken başka ilaçları da doktorlarına danışmadan kullanmamalıdırlar. Örneğin vücuttaki ağrılar için sık olarak kullanılan bir ilaç olan parasetamol, normal dozda kullanıldığında toksik olmadığı halde HCV varlığında karaciğere zarar verebilir. HCV ile enfekte olan hastaların daha önce geçirmemişlerse hepatit A ve B ye karşı aşılanmaları gerekir. HCV ile infekte kişilerin bir de A veya B hepatit virüsleri ile infekte olmaları karaciğerdeki hasarın şiddetini artıracaktır. Bu nedenle hastaların yeni virüslerden korunmaları bakımından korunmasız seks yapmamaları ve tanımadıkları partnerle cinsel ileşkiye girmemeleri tavsiye edilmelidir.
Günümüzde hepatit C tedavisinde tercih edilen tedavi şekli pegile interferon (Pegintron) ve ribarivin kombinasyonudur. Interferonlar aslında vücutta yapılan ve infeksiyonlarla savaşta ve bağışıklık sisteminin güçlendirilmesinde rol oynayan maddelerdir. Tedavi amacıyla sentetik olarak elde edilen interferonlar yüsek dozlarda verilir. Enjeksiyon sonrasında yorgunluk,soğuk algınlığı benzeri belirtiler ve depresyon en sık görülen yan etkileridir. Peginterferon haftada bir kez yapılır. Ribavirin adlı antiviral ilaç ise hergün alınır. Ribavirin in en sık görülen yan etkisi anemidir (kansızlık). Karaciğer fonksiyonları iyi olmayan hastalarda interferon tedavisi karaciğerin fonksiyonlarını dahada kötüleştirebileceği için bu tedavinin uygulanması sakıncalı olabilir. Tedavi virüsün tipine göre değişmek üzere genellikle 6-12 ay kadar sürdürülür. Tedavinin 1. veya 3. ayında yapılacak testlerle tedaviye cevap alınıp alınamayacağı bir dereceye kadar tahmin edilerek tedaviye devem edilip edilmeyeceğine karar verilir. Tedavinin 4.haftasında virüsün kandan temizlenmesi hızlı viral yanıt, tedavinin 3.ayında virüsün kandan temizlenmesi ise erken viral yanıt olarak adlandırılır. Hızlı viral yanıt alınan hastalarda tedaviye kalıcı yanıt alınma olasılığı çok daha daha yüksektir. Pegile interferon + Ribavirin kombinasyonu tadavisiyle başarı şansı virüsün genotipine göre değişmek üzere %40 ile %90 arasında değişebilmektedir (genotip 1 de %40, genotip 2 ve 3 de %90). Son yıllarda yapılan çalışmalar virüsteki IL28B gen polimorfiziminin tedaviye cevabın belirlenmesinde önemli bir belirteç olduğunu göstermiştir. Tedaviye yanıt, IL28B geninde CC genotipi varlığında %80, CT genotipi varlığında %40 ve TT genotipi varlığında da %30 civarındadır. Tedavinin tamamlanmasından sonra erken dönemde virüsün kanda saptanmaması tedavinin başarılı olduğunu göstermekle birlikte esas önemli olan tedavi bitiminden sonraki 6.ayda ve 1.yılda kalıcı iyileşme halinin devam etmesidir. Bu durum tedaviye kalıcı cevap oluştuğunun bir göstergesi olarak kabul edilir. Virüsün genotipi tedavinin süresinin ve ilaç dozunun belirlenmesinde rol oynayan ön önemli faktördür. İnterferon + Ribavirin tedavisine yanıt alınamayan genotip 1 le infekte hastalarda proteaz inhibitörü olarak adlandırılan telaprevir ve boceprevir gibi antiviral ajanlar denenebilir. Bu ilaçlar ciddi yan etkileri nedeniyle ancak deneyimli merkezlerde uygulanabilir. Tedavinin kesilmesine neden olabilecek şiddette yan etkileri yanında bu ilaçlarla genotip ı HCV ile enfekte hastaların ancak %60 ında sonuç alınabilmektedir.
Son yıllarda yapılan araştırmalarda HCV enfeksiyonu tedavisinde yüz güldürücü ve umut verici sonuçlar alınmaya başlanmıştır. Bu amaçla geliştirilen NS5A inhibitörü iki ajan ‘Ledipasvir‘ ve ‘Sofosbuvir‘ dir, (Gilead Sciences, Harvoni tablet, 90mg/ 400mg). Bu iki ilacın aynı tablette kombine edilerek günde tek dozda kullanımı ile genotip-1 HCV ile enfekte hastalarda yüksek oranlarda yanıtlar elde edilmiştir. Tedaviye ribavirin eklenmesi elde edilen sonuçlarda bir iyileşme sağlamamıştır. Daha önce hiç tedavi edilmemiş ve daha önce tedavi edildiği halde yanıt alınamamış Genotip-1 HCV ile enfekte hastalar üzerinde bu ilaçlarla yapılan tedavide, 12 haftalık tedavi sonrasında hastaların %94 ünde, 24 haftalık tedavi sonrasında ise %99 unda kalıcı yanıt elde edilmiştir. Siroz varlığında 12 haftalık tedavide yanıt azalmakla birlikte (%88) bu hastalarda da 24 haftalık tedavi sonrasında sirotik olmayanlara benzer yanıt alındığı bildirilmiştir (%100). Bu çalışmada hastaların %80 i CC dışındaki genotiplere sahiptir. HCV enfeksiyonu tedavisinde daha önce kullanılan ilaçlarla karşılaştırıldığında Ledispavir + Sofosbuvir kombinasyonunda yan etki sıklığı oldukça düşük olup hastların hiç birinde tedavinin kesilmesine neden olacak şiddette bir yan etki izlenmemiştir. Yorgunluk hissi, baş ağrısı, bulantı,uykusuzluk en sık görülen yan etkiler olarak bildirilmiştir.
Önlenemeyen ve tedaviye cevap vermeyen yaygın bir fibrozla giden hepatit C vakalarında karaciğer fonksiyonlarını yerine getiremez olduğunda yapılacak olan tedavi karaciğer transplantasyonudur. Transplantasyondan sonra takılan karaciğerin bir süre sonra tekrar vücuttaki HCV ile enfekte olması kaçınılmazdır ancak transplantasyondan sonra anti viral tedavi uygulanması nüksü oluşma süresini geciktirmektedir.
Kronik hepatit C li bir hastanın siroz gelişmediği sürece özel bir diyet uygulamasına gerek yoktur. Alkol içmemesi ve karaciğere dokunabilecek ilaçları kullanmaması yeterlidir. Ağır olmayan egzersizlerin (Hızlı yürüme, yüzme vb.) yapılmasında bir sakınca yoktur.
Hepatit C virüsü taşıyıcılığı
HCV ile infekte insanların bir kısmında karaciğer enzimleri normal sınırlardadır. Bu insanlar virüsü başka insanlara bulaştırabilirler. Bu kişiler genellikle HCV taşıyıcısı olarak adlandırılırlarsa da yapılan çalışmalarda bu insanlarda da kronik karaciğer hastalığının ( kronik hepatit) bulunabileceği gösterilmiştir. Bu nedenle bu hastaların virüsün tipi (genotip), kandaki virüs miktarı ve karaciğer fonksiyonları bakımından bir gastroenterolog tarafından takip edilmeleri ve gerekirse karaciğer biyopsisi yapılarak tedaviye başlanması konusunda bir karara varılması gerekir. Taşıyıcı olarak kabul edilerek tedavi başanmayan hastalarda yıllar içinde belirgin karaciğer hasarı oluşabilmektedir.
Kimler HCV tarama testi yaptırmalıdır?
– Anormal karaciğer enzim testleri olanlar
– Geçmişte kan nakli yapılmış olanlar
– Organ nakli yapılmış olanlar
– Tüm sağlık çalışanları
– Korumasız cinsel ilişkide bulunanlar
– Hemodiyaliz hastaları
-Tedavi amacıyla kan ürünleri kullanmak zorunda olan hemofili vb.
hastalığı olanlar
– Hepatit C li anneden doğan çocuklar
Hepatit C de cinsel yaşam ve gebelik
Hepatit B ve AIDS le karşılaştırıldığında hepatit C nin cinsel yolla bulaşma riski daha azdır. Eşlerden birinde hepatit C virüsü bulunan evli çifler arasında virüsün bulaşma olasılığı oldukça düşük olduğundan cinsel yaşamlarında bir değişiklik yapmaları genellikle tavsiye edilmez. Sık olarak cinsel partner değiştirenlerin korunmasız seks yapmamaları gerekir.
HCV taşıyan her 100 gebeden 5 inde bebeğe hepatit C virüsü bulaşmaktadır. Anneden bebeğe HCV bulaşma olasılığı gebelik sırasında virüsün anne kanındaki miktarına bağlıdır. Bu nedenle hepatit C ile infekte kadınların hamile kalmadan once bir gastroenteroloğa görünmeleri uygun olur.
Emzirme yolu ile bebeğe HCV bulaşmaz ancak annenin meme başında kanama ve enfeksiyon olmaması gerekir.
Hepatit C den Korunma
Hepatit A ve B nin aksine günümüzde hepatit C ye karşı koruyucu bir aşı bulunmamaktadır. Hepatit C bulaştırma riski taşıyan kan ve vücut sıvıları ile temas etmiş jilet, manikür aletleri, diş fırçası ve özellikle enjektör iğnelerinin ortak kullanımından, steril koşulların sağlanmadığı yerlerde kulak deldirme ve dövme yaptırılmasından sakınılması ile önemli ölçüde korunma sağlanabilir.
HCV ile enfekte iğne, kan ve vücut sıvılarıyla temas eden ve HCV bulaşma riski altında olanlarda;
1- Olayın gerçekleştiği tarihten 2 ve 4 hafta sonra kanda HCV-RNA bakılması
2- 3,6,9 ve 12. aylarda kanda anti- HCV araştırılması
3- HCV-RNA ve/veya anti-HCV pozitifleşenlerde standart tedaviye başlanması gerekir.
Tedaviye erken dönemde başlanması kronikleşme oranını %10 lara kadar indirilebilmektedir. IL28B CC genotipinde iyileşme oranı daha yüksektir.
KAYNAKLAR
1-Kim CW, Chang KM.Hepatitis C virus: virology and life cycle.Clin Mol Hepatol 2013;19:17-25.
2-Prasad MR, Honegger JR.Hepatitis C virus in pregnancy.Am J Perinatol 2013;30:149-59.
3-Naggie S.Management of hepatitis C virus infection: the basics.Top Antivir Med 2012;20:154-61.
4-Zaltron S, Spinetti A, Biasi L, Baiguera C, Castelli F.Chronic HCV infection: epidemiological and clinical relevance.BMC Infect Dis 2012;12:2
5- Afdhal N, Reddy R,Nelson DR et al. Ledispavir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1 infection. N Eng J Med.2014;370(16):1483-1493
6- Afdhal N, Zeuzem S,Kwo P et al. Ledispavir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N Eng J Med.2014;370(20):1889-1898